摘要
糖尿病為現階段重要的公共衛生課題，高血壓或充血性心臟衰竭病人具有胰島素抗性 (insulin resistance) 者有潛在產生第二型糖尿病的較高風險。血管收縮素轉換酵素抑制劑 (angiotensin-converting enzyme inhibitors, ACEI) 與血管收縮素接受體阻斷劑 (angiotensin receptor blockers, ARB) 此兩類藥為目前高血壓或心臟衰竭病人中首選降血壓藥。目前陸續有相關之臨床試驗之研究報告顯示，此兩類藥藉由腎素-血管收縮素系統 (renin-angiotensin system, RAS) 可改善體內相關代謝作用，進而降低高血壓和心臟衰竭病人產生新發糖尿病 (new onset diabetes) 的風險，但尚存一些不同的看法及差異。本次研究主要為藉由實證查詢整合性文獻，探討臨床上使用 ACEI 及 ARB 降血壓藥於高血壓或心臟衰竭病人預防新發糖尿病之可能性。
關鍵字： 血管收縮素轉換酵素抑制劑、angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEI)、血管收縮素接受體器阻斷劑、angiotensin receptor blockers (ARB)、第二型糖尿病、Type 2 diabetes mellitus (T2DM)
壹、前言
根據統計於全世界糖尿病人數於2013年為3.82億人，預估至2035年將上升至5.92億人，開發中國家糖尿病罹病率約為5-10%之間1-3，而台灣糖尿病發生率與盛行率約為3-4%4。由2013年衛生署所公布101年國人十大死因統計報告，糖尿病為目前國內十大常見死因之第五名。其中與三高 (血壓、血糖、血脂) 相關之疾病如心臟疾病、腦血管疾病、糖尿病、高血壓等慢性疾病，就占其中四位5。糖尿病人者經常會伴隨者各種併發症，包括大血管病變 (如心臟血管疾病)、小血管病變 (如視網膜病變、腎臟病變) 及末梢神經病變，若不能有效控制血糖，則將導致截肢等嚴重後遺症6。
隨著盛行率及發生率的逐年增加，糖尿病已成為現階段主要的公共衛生課題。目前第一線治療第二型糖尿病，主要在改善週邊組織對胰島素的感受性，增加第二型糖尿病致病接受體的敏感度，如繼續使胰臟β細胞損失，會讓病情持續惡化。對於第二型糖尿病人者而言，服用降血糖藥是治療方式中的一種，舉例來說目前臨床使用的藥品 thiazolidinediones (TZDs) 類藥品包含 rosiglitazone (Avandia；梵帝雅) 以及 pioglitazone (Actos；愛妥糖) 兩類。在2011年英國醫學期刊研究包含81萬名使用 Avandia 與 Actos 的患者與服用 Actos 的患者比較，使用 Avandia 的患者於每10萬人中發生心肌梗塞者將多出170名、心臟衰竭者多出649名、死亡人數則多出431名，其心臟血管的風險明顯提高7。另外2010年，美國 FDA 針對糖尿病藥 Actos 發佈安全警訊。自1997至2008的研究調查期中報告顯示，當病人使用此藥品2年以上時，有顯著增加膀胱癌的風險8。所以用降血糖藥，例如：Avandia 或 Actos 等做為疾病預防尚不建議，因長期服用的益處並未高於所帶來的危險性或副作用。
大多數高血壓或充血性心臟衰竭病人具有胰島素抗性者和有潛在產生第二型糖尿病的較高風險，目前陸續有相關之臨床試驗研究報告顯示，作用機轉經由腎素-血管收縮素系統之降血壓藥可發揮良好改善體內代謝作用，降低或防止高血壓和心臟衰竭病人產生第二型糖尿病的風險。目前作用於抑制腎素-血管收縮素系統的降血壓藥品主要有血管收縮素轉換酵素抑制劑 (ACEI) 和血管收縮素接受體阻斷劑 (ARB) 兩大類，於臨床上已廣為推薦為高血壓具糖尿病人長期使用之第一線降血壓藥，主要因其具有腎臟保護作用9,10。
綜上所述，目前 ACEI 與 ARB 為常用高血壓或心臟衰竭病人第一線降血壓藥，但對預防產生第二型糖尿病發生之實證，尚存在一些選擇及差異，本次研究目的主要為 ACEI 與 ARB 是否可用於高血壓或心臟衰竭病人預防糖尿病新發，希望藉由實證文獻查詢及探討此可能性。
貳、方法
研究乃收集電子資料庫檢索與人工檢索在 2013年11月前所發表之有關相關文獻。檢索之電子資料庫包括 MEDLINE，PubMed，Cochrane Library，蒐尋關鍵字群包括：angiotensin-converting enzyme inhibitors，angiotensin receptor blockers，meta-analysis，Type 2 diabetes，prevention，angiotensin II Type 1 receptor blockers，diabetes mellitus，Type 2等相關字，蒐尋條件的限制，包括：研究個案為「人類」，發表語言為「英文」。再根據電子資料庫與人工搜尋相關資料中之參考文獻結果所得之題目及摘要篩選出候選文章，由第一作者進一步閱讀全文以確定是否符合條件。以實證之角度 (PICO) 來說明即為：P (patient)：個案必須為高血壓或心臟衰竭病人、I (intervention)：有接受治療血管收縮素轉換酵素抑制劑或血管收縮素接受體阻斷劑治療、C (comparison)：有否預防糖尿病、O (outcome)：顯示預防糖尿病的效果。文獻納入分析的條件為：一、個案必須為高血壓或心臟衰竭病人隨機比較 ACEI 或 ARB 的安慰劑或至少另一種降血壓藥；二、研究期限至少一年；三、所有研究患者有高血壓或心臟衰竭病人的危險因素；四、在研究過程中，治療組或對照組 (病人初始無糖尿病病史) 新診斷糖尿病發病率；五、統合性分析研究文獻。
參、結果及文獻探討
本文主要於實證之文獻資料庫中搜尋文獻中含等級為1a品質 (隨機對照臨床試驗 randomized controlled trial, RCT) 之統合性分析研究文獻，並針對各文獻中對預防糖尿病發生予以比較整理，結果共有5篇統合性分析研究納入分析，詳細內容如下所述。
一、2004年 Scheen 所做之研究，共納入10個隨機對照之間臨床試驗，有5個使用 ACEI 及5個使用 ARB，主要以心血管預後為主要終點並分析新發 T2DM 發病率作為次要終點，平均觀察期間為1-6年。與安慰劑或對照藥 (其他類別降血壓藥) 比較。納入之試驗名稱縮寫 1.STOP2、2. CAPPP、3.HOPE、4.ALLHAT、5.SOLVD、6.LIFE、7.ALPINE、8.VALUE、9.SCOPE、10.CHARM：本次分析總結果為具有高血壓或充血性心臟衰竭病人共36167位，服用 ACEI 或 ARB 後新產生糖尿病人者有2675位 (7.40%) 與對照組39902位新產生糖尿病人者有3842位 (9.63%)，顯示可以預防糖尿病新發生，並具有統計上的意義，平均下降率為22% (95% CI: 0.74-0.82, p < 0.001.)11。
二、2005年 Hussam 等人所做之研究顯示在一個含有12個隨機對照臨床試驗的統合性分析研究中，與2004年研究比較，多納入以下兩個試驗，名稱縮寫分別為 (一) ANBP2、(二) PEACE。結果顯示 ACEI 或 ARB 平均分別可減少糖尿病新發生的發生率分別為27%和23%，整體可降低 25%的糖尿病新發生12。
三、2006年 McCall 等人所做之研究，與之前研究多納入試驗名稱縮寫為 Preserved。新發糖尿病在 ACEI 或 ARB 組共31,283例中有2249案例 (7.2 %) 與對照組其中35,988例中有3230案例 (9.0%)，在此研究中糖尿病新發生 ACEI 或 ARB 組的發病率顯著低於在對照組，糖尿病新發的相對風險為0.80 (95% CI: 0.76-0.84)13。
四、2007年 Andraws 等人所做之研究，共納入15個隨機對照臨床試驗，與2006年研究比較多以下一個試驗名稱縮寫名稱為 ASCOT-BPLA。共有93,451患者進行分析。在服用 ACEI 的試驗中，減少了28%風險 (95% CI: 0.63-0.84，P < 0.001)，在服用 ARB 的試驗中，減少27%風險 (95% CI:0.64-0.84，P < 0.001) 共減少26%新診斷的糖尿病風險 (95 % CI 為0.66-0.81，P < 0.001)14。
五、2010年 Mouaz 等人所做之研究顯示與2007年發表新增以下幾個試驗(一) TRANSCEND、(二) PRoFESS、(三) CASE-J、(四) DREAM、(五) IMAGINE、(六) AASK。共有18個隨機臨床試驗包含在這個分析。共有 ACEI 50,451或 ARB 50,397分別納入分析，新產生糖尿病下降率為22% (95% CI 為0.70-0.88，P = 0.003) 如圖一所示15。
圖一 Forest plot of the meta-analysis. ACEI and ARB use was associated with a decrease in the incidence of diabetes mellitus; M-H: Mantel-Haenszel; CI: confidence interval.
肆、結論
綜上所述，由最初2004年納入10個隨機對照臨床試驗 (RCT) 的統合性分析研究，隨著不同年代陸續加入最新的研究，在最近2010年已新增到18個隨機對照臨床試驗，將近有兩倍之多。新產生糖尿病是一種由多重因素及危險因子所導致之疾病，在代謝症候群中三高-高血壓、高血糖、高血脂治療需要整體考慮，非單一藥品處方可完成，於使用時建議要考慮前糖尿病症狀如代謝綜合徵狀，高血壓，空腹血糖，家族中是否有糖尿病史，肥胖，充血性心臟衰竭，冠狀動脈或心臟疾病等疾患。在本文所提供之治療策略中，不論是血管收縮素轉換酵素抑制劑 (ACEI) 或血管收縮素接受體阻斷劑 (ARB) 由以上5個整合統合性分析研究結果顯示，幾乎有相同的下降率約為20%，可助於預防糖尿病產生。在臨床實際運用中，在治療高血壓或心臟衰竭病人同時亦可為這些病人帶來預防糖尿病產生之好處，不失為一石二鳥的用藥策略，建議可做為臨床治療投藥之參考。
An Evidence-based Practice of Antihypertensive Drugs on the New Onset Diabetes Mellitus
Ying-Ju Ou1, Yi-Hsin Yang2
Department of Pharmacy, Kaohsiung Medical University Chung-Ho Memorial Hospital1
College of Pharmacy, Kaohsiung Medical University2
Abstract
Diabetes is a major public health challenge in recent year. Most patients with arterial hypertension or congestive heart failure are insulin-resistant and at a higher risk of developing type 2 diabetes mellitus (T2DM). The angiotensin converting enzyme inhibitors (ACEI) and angiotensin receptor blockers (ARB) are now widely used as first-line antihypertensive agents in hypertension or heart failure patients with diabetes mellitus, essentially because of their renal protection effect. The beneficial metabolic effects of ACE inhibitors and angiotensin II type 1 receptor blockers (ARB) may go beyond inhibition of the renin-angiotensin system. Recent data showed that RAS inhibition may result in a significant reduction in the incidence of T2DM in patients with hypertension or congestive heart failure. However, the exact role of these agents in diabetes prevention has not yet been fully elucidated. We conducted a review of 5 meta-analysis of ACE inhibitors or ARBs identified through databanks to study the efficacy of these medications in diabetes prevention.
參考資料：
1. Diabetes Atlas. 2013. (Accessed 1128, 2013, at http://archive.diabetesatlas.org/ content/previous-editions-idf-diabetes-atlas.)
2. Alberti KGMM, Zimmet P. Epidemiology: Global burden of disease[mdash]where does diabetes mellitus fit in? Nature Reviews Endocrinology 2013;9:258-60.
3. Rathmann W, Scheidt-Nave C, Roden M, Herder C. Type 2 diabetes: prevalence and relevance of genetic and acquired factors for its prediction. Deutsches Ärzteblatt International 2013;110:331.
4. Jiang YD, Chang CH, Tai TY, Chen JF, Chuang LM. Incidence and prevalence rates of diabetes mellitus in Taiwan: Analysis of the 2000–2009 Nationwide Health Insurance database. Journal of the Formosan Medical Association 2012;111:599-604.
5. 國人10大主要死因. 2013. at http://health99.doh.gov.tw/txt/Default.aspx.)
6. 周碧瑟, 董道興, 李佳琳, 莊紹源, 林敬恆, 楊南屏. 台灣地區糖尿病流行病學. 臺灣公共衛生雜誌 2002;21:83-96.
7. Loke YK, Kwok CS, Singh S. Comparative cardiovascular effects of thiazolidinediones: systematic review and meta-analysis of observational studies. British Medical Journal 2011;342.
8. Piccinni C, Motola D, Marchesini G, Poluzzi E. Assessing the association of pioglitazone use and bladder cancer through drug adverse event reporting. Diabetes care 2011;34:1369-71.
9. Lewis EJ, Hunsicker LG, Bain RP, Rohde RD. The Effect of Angiotensin-Converting-Enzyme Inhibition on Diabetic Nephropathy. New England Journal of Medicine 1993;329:1456-62.
10. Hughes DB, Britton ML. Angiotensin-converting enzyme inhibitors or angiotensin II receptor blockers for prevention and treatment of nephropathy associated with type 2 diabetes mellitus. Pharmacotherapy 2005;25:1602-20.
11. Scheen AJ. Renin-angiotensin system inhibition prevents type 2 diabetes mellitus. Part 1. A meta-analysis of randomised clinical trials. Diabetes & metabolism 2004;30:487-96.
12. Abuissa H, Jones PG, Marso SP, O’Keefe JJH. Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors or Angiotensin Receptor Blockers for Prevention of Type 2 DiabetesA Meta-Analysis of Randomized Clinical Trials. Journal of the American College of Cardiology 2005;46:821-6.
13. McCall KL, Craddock D, Edwards K. Effect of angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin II type 1 receptor blockers on the rate of new-onset diabetes mellitus: a review and pooled analysis. Pharmacotherapy 2006;26:1297-306.
14. Andraws R, Brown DL. Effect of inhibition of the renin-angiotensin system on development of type 2 diabetes mellitus (meta-analysis of randomized trials) American Journal of Cardiology2007:1006-12.
15. Al-Mallah M, Khawaja O, Sinno M, Alzohaili O, Samra ABA. Do angiotensin converting enzyme inhibitors or angiotensin receptor blockers prevent diabetes mellitus? A meta-analysis. Cardiology Journal 2010;17:448-56.
