摘要

昇糖素類似胜肽 (Glucagon-like peptide 1 簡稱 GLP-1) 致效劑對第二型糖尿病人血糖控制的益處已由許多實驗獲得證實，加上其抑制食慾及抑制胃排空等作用對肥胖的患者在用藥的選擇上更佔有優勢，同時在一些動物實驗也發現其可藉由調控血腦障壁處的血糖進而達到腦部神經的保護作用，另外對心臟、腎臟、骨骼的保護作用也陸續被提出，雙基胜肽酶-4 (dipeptidyl peptidase-4 簡稱 DPP-4) 抑制劑則是為了延長 GLP-1的作用時間所研發出來的藥品。有研究指出 GLP-1致效劑可能會有引起甲狀腺C細胞腫瘤的風險而使用 DPP-4抑制劑則已出現急性胰臟炎的病例，所以仍應留意副作用的發生。

關鍵字： DPP-4、GLP-1、急性胰臟炎、第二型糖尿病、acute pancreatitis、type 2 diabetes

壹、前言

腸泌素 (Incretin) 包含了 glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) 和 glucagon-like peptide 1 (GLP-1)。腸泌素效應 (Incretin effect) 理論是指當使用口服及注射葡萄糖兩種不同的方式讓血中葡萄糖達到相同的濃度，口服所刺激胰島素分泌的量是注射的四倍左右。1970年 GIP 被發現具有刺激胰島素分泌的作用，但 GIP 去除後的腸黏膜萃取液依然存在這種效果，直到1983年哺乳類的 proglucagon 基因被發現才找到另一個腸泌素的最主要成分 GLP-1¹。

貳、Proglucagon 基因簡介

Proglucagon 基因位在人類第二對染色體的長臂上，包含了6個表現序列 (exons) 及5個插入序列 (introns)，而 GLP-1全部的基因編碼片段則包含在第4個表現序列上 (圖一A)。而 proglucagon 基因可表現在胰臟的α細胞、腸道的L細胞及位在尾腦幹 (caudal brainstem) 和下視丘 (hypothalamus) 的神經細胞上，人類的 proglucagon 基因在這三種細胞裏只產生同一種傳訊 RNA (m-RNA)(圖一B)，且此傳訊 RNA 轉譯成單一的180個胺基酸的蛋白質前驅物 (圖一C)，而此前驅物會由於不同組織的特異性及不同 prohormone convertase 酶的作用生產出不同的產物 (圖一D)，例如在胰臟中的α細胞 proglucagon 可經由 prohormone convertase 2 (PC2) 裂解成 glucagon ，在腸道L細胞和腦中則經由 prohormone convertase 1 (PC1) 裂解成 GLP-1，高血糖會增加 PC1基因的表現及 GLP-1的分泌而減少 glucagon 的分泌。

 

 

參、GIP、GLP-1和 DPP-4的生理作用^3,4

一、GIP 的生理作用

GIP 是由十二指腸和近端空腸中的K細胞在進食後所分泌，具有葡萄糖依賴性刺激胰島素分泌的作用，GIP 也會調節脂肪細胞中的脂肪代謝，包括增強在胰島素刺激下的脂肪酸轉化成三酸甘油酯，刺激脂蛋白脂酶的活性，刺激網膜組織脂肪酸的合成並加強脂肪酸被脂肪組織利用，故干擾 GIP 的作用，可以降低游離脂肪酸及膽固醇。GIP 也可促進胰臟β-細胞的增殖和細胞的存活。

二、GLP-1的生理作用

GLP-1的濃度在用餐後會增加2至3倍，是由位在遠端腸道的迴腸及升結腸中L細胞所分泌，具有兩種活性型 GLP-1 (7-36) amide 及 GLP-1 (7-37) 半衰期約只有2分鐘。腸道最初產生的 GLP-1是沒有活性37個胺基酸的肽鏈即 GLP-1 (1-37)(第1個到第37個胺基酸)，它經由酶解切除N端的6肽才成為具有活性的 GLP-1 (7-37) ，若將 GLP-1 (7-37) C端的甘氨酸 (glycine) 置換成 amide 則可形成 GLP-1 (7-36) amide 如此可增加其在體內的穩定性，而 DPP-4可快速代謝 GLP-1 N 端的組氨酸 (histine) 及丙氨酸 (alanine) 而形成不具活性的 GLP-1 (9-36) amide 及 GLP-1 (9-37)⁹。

 

 

GLP-1及其代謝物皆經由腎臟排泄而它的分泌成兩相分泌。腸道L細胞其頂部表面可和腸道內的營養素接觸而基底側面則和神經血管等組織器官接觸，進食後10至15分鐘藉由乙醯膽鹼 (acetylcholine) 及瘦素 (leptin) 等荷爾蒙作用於L細胞的基底側面進而刺激胰島素的早期分泌，之後的30至60分鐘則是由食物刺激L細胞的頂部而有二次分泌。

 

 

GLP-1的生理作用有²：（一）葡萄糖依賴性刺激胰島素分泌、增加胰島素合成、抑制 glucagon 的分泌及減少肝臟葡萄糖新生，也可幫助胰臟β細胞增生、分化、抑制其凋亡。（二）參與“迴腸制動”的現象，營養成分存在於小腸的末端時會抑制胃腸道上端的分泌作用及運動性尤其是胃的排空，在第二型糖尿病人胃部排空則會縮短為30分鐘左右。GLP-1抑制胃排空可讓食物停留在胃部較久的時間使得糖尿病人比較不容易覺得飢餓進而攝取較少食物。GLP-1透過減慢胃腸蠕動和消化酶的分泌減少來調節腸道的吸收能力和進行食糜量的調整。（三）減低食慾進而降低體重，可能的理論有：末梢的 GLP-1作用於迷走神經傳入纖維使神經傳導投射到下視丘進而控制食物的攝入，另外也可能是循環的 GLP-1到達位於血腦障壁區 GLP-1受體參與營養的動態平衡，而外源性 GLP-1給藥後所產生噁心的副作用也可能降低食慾。（四）在穩定冠狀動脈心臟病的第2型糖尿病人中可以改善血管內皮功能障礙，在大鼠實驗中 GLP-1對心肌施加直接的保護作用，可對抗缺血的損傷。（五）抑制骨吸作用，實驗發現沒有 GLP-1受體的小鼠會出現皮質骨量減少，骨脆性增加，破骨細胞數增加，而這些症狀可用 calcitonin 治療，說明了 GLP-1的骨骼保護作用，可能和 calcitonin 有關。（六）降低血腦障壁處的葡萄糖輸送，在餐後高血糖的狀況下這可能是一個重要的神經保護機制。靜脈注射 GLP-1會增加腎絲球過濾率及抑制近端腎小管對鈉的再吸收進而產生排鈉及利尿效果，可預防高血壓。

 

 

三、DPP-4的生理作用

DPP-4可降解 GIP 及 GLP-1使其失去活性，在 DPP-4存在下 GIP 半衰期約5-7分鐘而 GLP-1約1-2分鐘。DPP-4也被稱為 adenosine deaminase complexing protein 2 or CD26 (cluster of differentiation 26) 是和免疫調節信號傳遞及細胞凋亡有關的一種蛋白質，具抑制癌症和腫瘤細胞發展的作用，可作為許多癌症的指標，所以抑制 DPP-4有可能會導致某些癌症的進展。另外人體內尚有 DPP-8及 DPP-9和 DPP-4同屬 S9B family (MEROPS 是一個線上資料庫它將肽酶 peptidase 和其抑制劑做有系統的分類而 S9B family 指的是 S9族 S9B 亞科¹⁰) 相關的一個的成員，結構上和 DPP-4相似且水解部分相同的物質，對於免疫T細胞的活化有其功效，在大鼠及狗的實驗中抑制 DPP-8及 DPP-9會產生許多的毒性及病理症狀出現，因此猜測它們對於維持正常細胞功能上可能扮演著重要角色。

肆、DPP-4抑制劑的藥物簡介^6,7

在藥物的選擇上除了考慮患者的肝腎功能需作劑量上的調整外，對於 DPP-4的高專一性而不影響 DPP-8及 DPP-9也是考量的重點之一。已上市的四種 DPP-4抑制劑懷孕分級皆為B級服用期間不建議哺乳，皆可在餐前或餐後服用。

一、Sitagliptin

2006年10月上市後至2009年2月已造成88例急性胰臟炎確診病例其中更有兩例屬較嚴重之出血性及壞死性胰臟炎。常用劑量為100 mg 每日一次，當併用 sulfonylurea 降血糖藥或 insulin 時這兩者需降低劑量，腎功能肌酸酐清除率 (creatinine clearance:CrCl) 大於 50 mL/min 以上無須調整劑量、CrCl 小於30 mL/min 或血液透析患者劑量則調整為25 mg 每日一次，約87%由腎臟排泄，若投藥後4小時開始透析則經3至4小時僅約13.5%被透析移除因此服用時可不考慮透析時間，常見副作用為鼻咽炎、上呼吸道感染 、急性胰臟炎、急性腎衰竭。

二、Saxagliptin

常用劑量為2.5 mg 或5 mg 每日一次，CrCl小於 50 mL/min 或血液透析患者劑量為2.5 mg 一日一次，服藥時間需在血液透析後。約60%由腎臟22%由糞便排泄，有一活性代謝物為5-hydroxy saxagliptin 效價為 saxagliptin 的一半，常出現的副作用為泌尿道感染、上呼吸道感染、及頭痛，且有淋巴球計數減低的現象。

三、Vildagliptin

美國尚未上市，歐盟2007年9月核可使用。在動物實驗曾出現皮膚潰瘍及腎臟損傷的副作用，因此若有糖尿病足部壞死狀況的患者應小心使用。

該藥被美國 FDA 上市駁回兩次，第一次是因為它使肝臟酵素超過正常值2.5倍，引起罕見的急性肝炎，第二次則是它造成實驗動物的皮膚潰爛。單一治療時 vildagliptin 每日建議劑量為100 mg，分別於早晨與晚間服用50 mg。若與 sulphonylurea 合併使用每日建議劑量為50 mg，每日一次早晨服用。肝功能不全的患者不建議使用，包括治療前 ALT 或 AST 大於正常值上限2.5倍者。洗腎之末期腎臟疾病及中重度腎功能不全患者不建議使用。不建議使用在紐約心臟學會分級制度中3-4級之鬱血性心衰竭患者因有心臟內衝動傳導延遲的現象。代謝是其主要排除路徑之一佔劑量的69%而腎臟可能是促成其水解去活性的主要器官之一。以碳14標定的 vildagliptin 約85%由尿液15%由糞便排除，不能經由血液透析。常見副作用為眩暈、頭痛、腸胃不適及便秘。

四、Linagliptin

常用劑量為5 mg 每日一次，肝腎功能不佳者皆無須調整劑量，藥物80%由膽汁排除、少於7%由腎臟排除、肝臟代謝的量很有限，主要副作用為鼻咽炎及急性胰臟炎、關節痛 、背痛、頭痛、尿酸增加，該藥無法由血液或腹膜透析排除。

 

表二 DPP-4藥品比較表⁸

藥品	vildagliptin	saxagliptin	sitagliptin	linagliptin
常用劑量	單一療法50 mg bid 合併sulphonylurea 時50 mg qd ．高選擇性抑制 dpp-4	2.5 mg or 5 mg qd ．競爭性抑制 dpp-4	100 mg qd ．高選擇性抑制 dpp-4	5 mg qd ．高選擇性抑制 dpp-4
肝功能不全	不建議使用	無須調整計量	無須調整計量	無須調整計量
腎功能不全	CrCl < 50 mL 50 mg qd 不可透析	CrCl < 50 mL 2.5 mg qd 透析後給藥 可透析	CrCl < 50 mL 50 mg qd CrCl < 30 mL 25 mg qd 投予時可不考慮透析時間 部份透析	無須調整 不可透析
活性代謝物	無	5-hydroxy saxagliptin	無	無
特殊副作用及特點	● 急性胰臟炎 ● 不建議使用在 NYHA 分級3-4級之鬱血性心衰竭患者 ● 猴子肢端出現皮膚傷害對於糖尿病人須注意皮膚是否出現水泡及潰瘍 ● 肝炎	● 急性胰臟炎 ● 882人中上呼吸道感染7.7%，泌尿道感染6.8%，頭痛6.5% ● 4959人中出現6例結核病 ● 淋巴球計數減低	● 急性胰臟炎 ● 噁心、嘔吐、腹瀉	● 急性胰臟炎 ● 關節痛、背痛、頭痛 ● 尿酸增加 (2.7%:1.3%=藥物：安慰劑)

NYHA (New York Heart Association 紐約心臟醫學會)

 

伍、GLP-1致效劑簡介

一、Exenatide

由希拉毒蜥 (Gila monster) 唾液中的成分 exendin-4所合成，不建議和餐前胰島素共同使用。Exenatide 具有短效型及長效型，短效型 exenatide 初次使用劑量為5 mcg 在早餐及晚餐前60分鐘內皮下注射，兩次間隔至少6小時連續使用一個月，若飯後注射將減低控制血糖的效果，維持劑量可加至10 mcg 一日兩次，CrCl 小於 30 mL/min 或洗腎患者不建議使用，主要副作用為噁心、嘔吐、便秘、腹瀉、消化不良、急性胰臟炎，排泄主要是藉由腎小球過濾隨後的蛋白質降解效應，懷孕分級為c級哺乳時不建議使用 。長效型 exenatide 則是2 mg 每週一次皮下注射不限空腹或飯後使用，相較於短效型，長效型 exenatide 噁心的副作用較不明顯。使用長效型 exenatide 建議定期監測 calcitonin 的濃度及甲狀腺是否異常，因其有較高導致甲狀腺C細胞腫瘤風險。

二、Liraglutide

在2009年上市前，美國 FDA 重新評估長效型的 GLP-1致效劑引起甲狀腺C細胞腫瘤的風險，最終結論 FDA 認為甲狀腺C細胞腫瘤是經由特異性的受體機制所導致的結果屬囓齒類動物的基因毒性使其較具感受性，而人類及靈長類較不會產生。另外針對甲狀腺髓質癌的指標血清中 calcitonin 上升的疑義，他們認為雖然有上升但仍在正常範圍內因此核准該藥於2010年上市。起始劑量為0.6 mg 每日一次持續一周，此劑量對控制血糖並無效果目的只在減低此藥胃腸道方面的副作用，之後以每日一次1.2 mg 或加至最大每日1.8 mg 皮下注射方有控制血糖的功效，副作用有噁心、嘔吐、便秘、腹瀉、急性胰臟炎，懷孕分級為c級哺乳時不建議使用。

 

表三 liraglutide 和 exenatide 的特點及比較⁸

藥品	exenatide	liraglutide
肝功能不全	無須調整計量	無須調整計量
腎功能不全	CrCl < 30 mL 禁止使用，腎功能不良者須小心使用，因其造成的噁心嘔吐副作用會伴隨暫時性的低血容而惡化腎功能，藥品本身並無直接腎毒性	無須調整 (噁心嘔吐副作用較低)
活性代謝物	無	無
代謝及排泄	經腎絲球過濾後經蛋白質降解	內生性代謝不經由特定器官
平均排除半衰期	2.4小時	13小時
特殊副作用及特點	● 急性胰臟炎 ● 與劑量相關之噁心，嘔吐，腹瀉 ● 38%病人於30週後會產生 exenatide 的低濃度抗體而使藥物漸漸失效 ● 因會抑制胃排空所以減少口服藥物的吸收程度及速度，如避孕藥抗生素應於注射藥物前一小時服用 ● 和 warfarin 併用時 INR 值會上升，部分案例曾伴隨出血反應 ● 使用後可置於25度環境中，一個月內若用不完需捨棄	● 急性胰臟炎 ● 與劑量相關之噁心、嘔吐、腹瀉、消化不良、便秘 ● 26週治療後約有8.6%患者檢測到低濃度 liraglutide 抗體 ● 利用菌種 Saccharomyces cerevisiae 經重組 DNA 技術而得的胜肽前驅物，liraglutide 是在此前驅物將第26個胺基酸 lysine 上利用 glutamic acid 接上一個 c-16脂肪酸而得，與人類 GLP-1 (7-37) 有97%相似，可抗 DPP-4酵素的分解並與血漿蛋白結合而展現長效的特性 ● 甲狀腺c細胞腫瘤及甲狀腺髓樣癌的風險

 

陸、結論

GLP-1致效劑雖然學理上對於肥胖的第二型糖尿病人可做為首選藥品但由於價格昂貴使用時需留意健保規範，在已接受過最大耐受劑量的 metformin 及/或 sulfonylurea 類藥仍無法理想控制血糖的狀況下才可使用，且不得與 insulin、DPP-4抑制劑等藥品併用。至於 vildagliptin 與 sulphonylurea 合併使用時，vildagliptin 每日建議劑量為50 mg 增加劑量並無法增加療效反而增加副作用及健保支出。