摘要

疲憊在癌症患者是最普遍、最令人困擾的症狀之ㄧ，患者可能因為持續性的疲憊，而影響生活中各項活動之參予，進而降低生活品質甚至影響化學治療的進行。患者除了在罹病或治療時會出現疲憊外，在治療結束後仍可能長期受疲憊所影響。隨著近年來對疲憊的了解，癌因性疲憊逐漸成為受重視之議題，但癌症患者的疲憊仍多處於被低估及未獲治療的情況。疲憊的治療包括了可逆性病因的特定性治療，以及當沒有明顯或可逆性病因時的症狀處置，除了特定病因的治療藥物外，依據美國國家癌症資訊網 (National Comprehensive Cancer Network, NCCN) 之建議，在排除其它可能的原因後，可考慮以 methylphenidate 或 modafinil 來治療癌症患者的疲憊。

關鍵字： 疲憊、癌因性疲憊、methylphenidate、modafinil

壹、前言

疲憊在癌症患者上是一種常見的症狀，而對於正接受各種癌症治療的患者而言，感覺疲憊更是非常普遍的現象。雖然目前多數文獻都已建議將癌因性疲憊 (cancer related fatigue, CRF) 列為癌症患者常態性的檢測，但基於各種因素，CRF 目前仍多處於被低估及未適當治療之情況。若能儘早發現 CRF 並給予治療，除能減輕疲憊的程度外，亦能增加患者的生活品質。

貳、癌因性疲憊的定義與徵狀

近幾年來隨著對疲憊的察覺與認識，CRF 在癌症領域中已逐漸成為一個受重視的問題，甚至有研究認為疲憊對患者造成的影響甚至較疼痛或噁心、嘔吐來的嚴重¹。癌症患者的疲憊多以疲倦及精疲力竭的感受出現，並可能影響患者的生理、心理及認知的功能²。患者可能因為持續性的疲憊，影響其參與有意義的事項或社交活動，進而降低生活品質甚至影響化療的連續性或完整性。若與一般健康人的疲憊相較，CRF 更為嚴重且令人煩惱，即便經過休息也不易改善。NCCN 在2013年的 CRF 治療指引中，將 CRF 定義為「一種與癌症或癌症治療有關，使人主觀上產生持續性的苦惱、疲倦、精疲力竭，並進一步造成活動力不如以往且干擾日常生活功能之症狀」³。

參、癌因性疲憊的盛行率與發生原因

CRF 發生的機率與程度，會因癌症的種類、期別或治療方式，以及評估工具不同而有明顯之差異，約有高達60-90%的癌症患者會發生 CRF，特別是正值化療或放療期間，發生疲憊之比例及嚴重度皆會大幅增加⁴。對於接受化學治療的患者，CRF 通常為週期性的出現，同時在血球數降至最低點時 (通常在開始治療後10-14天) 最嚴重，相較之下，進行放射治療的患者，發生 CRF 的強度通常在治療結束時達到高峰，特別是放射部位與頭部有關時，發生疲憊的比例會更為增加，若患者又同時有使用高劑量的 glucocorticoids 時，亦會提高疲憊的嚴重程度⁵。

造成 CRF 的原因目前並不完全清楚，有研究認為可能與發炎物質 cytokines、下視丘-腦垂體-腎上腺皮質路徑 (HPA)，或晝夜節律 (circadian rhythm)...等的調控異常有關^3,4。而部份的化學治療藥品與小分子的 tyrosine kinase inhibitors，或單株抗體類的分子標靶治療亦可能與 CRF 的發生有關，這些藥物可能直接或間接與其他機轉產生作用，進而引起或惡化疲憊的情況。與疲憊發生最有關的藥物有 cetuximab、thalidomide (80-90%)，lenalidomide、imatinib、sunitinib 及 sorafenib (30-50%)，fludarabine、cladribine、bevacizumab、panitumumab 及 alemtuzumab (15-30%)。其他像是 methotrexate、ifosfamide、cisplatin、vincristine、irinotecan、paclitaxel、docetaxel、gemcitabine 等會通過血腦障壁的傳統化療藥物，也可能會透過直接的神經毒性而引起疲憊⁶。

肆、癌因性疲憊的評估與診斷

CRF 的評估及分類在癌症患者上是臨床處置的首要步驟，當疲憊的程度被確立後，才可依疲憊的差異而提供患者不同的治療計畫⁷。因為患者為疲憊的直接感受對象，由患者自我評估與表達疲憊的程度最為準確，因此在評估癌因性疲憊時，NCCN 建議必須將患者對疲憊的主觀感受一起列入考量，其他因素則包含病史及理學檢查、生化數值，以及家庭成員對患者生活習慣改變的描述。除了患者首次就診外，在癌症的治療過程中乃至治療後，皆應定期就疲憊發生與否及嚴重程度進行適當的評估³。

一般介入 CRF 的模式應包含4個階段：篩選、評估、介入、再評估。首先必須先確認患者是否有疲憊之情況，若有，則必須再確認疲憊的程度³；目前 CRF 的診斷並沒有一致的方式，較廣為人知及討論的診斷標準乃由 Cella 等人所提出 (表一)，而該標準已被提議納入 ICD 第10版的 CRF 診斷標準內⁸。至於在 CRF 的評估方面，常見之工具包括 Visual Analog Scale (VAS)、Brief Fatigue Inventory (BFI) 及 The Functional Assessment of Cancer Therapy Instrument (FACIT-F) 等⁷，NCCN 則建議可使用簡易的0-10分數字評量表 (0：沒有任何疲倦，1-3：輕度疲倦，4-6：中度疲倦，7-10：重度疲倦，10：最疲倦)，如果為中度至重度的疲憊，則必須進行病史與理學檢查的進一步評估，此階段除了了解造成疲憊的其他可能原因 (如：疼痛、情緒困擾、失眠、營養問題…等) 外，亦可以對這些造成疲憊的原因開始進行初步的治療，若患者沒有造成疲憊之明確原因，或在初步治療後仍持續有中至重度之疲憊，則可依 NCCN 之指引進行後續的治療³。

 

表一 Cella 等人提出的 CRF 診斷標準⁸

在過去一個月中，至少於2週內的每天或幾乎每天都會出現除A1及B、C、D外，且包含A2-A11中至少5項的症狀
A1.	感到明顯的疲累、活力降低、需要休息的時間增加，活動的程度有明顯改變
A2.	抱怨有全身無力或四肢沉重
A3.	注意力或精神集中的能力降低
A4.	從事日常活動的動機或興趣降低
A5.	有失眠或嗜睡之情況
A6.	覺的睡不飽或睡眠後仍無法提振精神
A7.	需要掙扎才能克服沒有活力之情況
A8.	因為疲憊而有如悲傷、挫折或易怒等明顯的情緒反應
A9.	因為疲憊而難以完成每日的工作
A10.	短期記憶出現障礙
A11.	活動後覺得疲倦且持續數小時
B.	疲憊的症狀在社交、職業或其他重要領域上造成困擾或影響
C.	由病史、生理或生化檢查顯示這些症狀是由癌症或癌症的治療所造成
D.	疲憊不是主要由像是憂鬱症、身心疾患、身體化症或譫妄等精神共病所造成

 

伍、癌因性疲憊的治療

CRF 的治療包括了可逆性病因的特定性治療 (如貧血、疼痛、失眠、憂鬱或焦慮…等)，以及當沒有明顯或可逆性病因時的非特定性的症狀處置。非特定性的症狀處置包括教育、衛教，以及藥物或非藥物的治療⁹。在擬定 CRF 的治療策略時，除須考量患者病程的階段 (如：治療期間、治療後或臨終階段) 外，在進行各項治療選擇時亦須依患者之個別差異而有所調整 (圖一)^3,10。

 

 

一、癌症治療期間

對於所有的癌症患者都應該進行疲憊的衛教，特別是接受高致疲憊性治療 (如：化療、放療) 的患者，在治療開始前更有衛教之必要性；衛教上必須讓患者了解，疲憊是治療的必然情況，而非治療無效或疾病惡化的表現^3,10。

（一）非藥物治療

除了衛教外，也應該教育患者保留體力亦是對抗疲憊的基本原則，當患者感覺中至重度的疲憊時，可以暫緩一些不必要的活動，以避免體力的浪費^3,10。

在非藥物治療部份，有明確的文獻支持加強活動 (activity enhancement)、物理治療(physically based therapies) 及心理社會的介入治療 (psychosocial interventions) 在疲憊的治療上有明確之效益。雖然目前沒有明確的證據證明癌症患者應從事何種特定的活動較佳，但仍可鼓勵所有的癌症患者在治療期間從事中度的活動，活動的方式與強度應考量患者的病況及生理機能而有所調整，以循序漸進的方式慢慢增加強度與時間，但對於有骨轉移、血小板減少、貧血、發燒或活動性感染...等的患者，從事運動時則應特別小心³。

對於臥床或特定的患者，物理治療則包括了針灸及按摩，然而針灸及按摩在改善癌因性疲憊之正面效益僅為少數研究的結果，未來仍需較大型且嚴謹的研究來證明其確切的效益。另外憂鬱及焦慮是在癌症治療中與疲憊最相關的問題，心理社會的介入治療可教育患者如何面對這些情況，介入的方式包括認知行為治療法 (cognitive behavioral therapies, CBT)、行為治療 (behavioral therapy, BT)、心理教育治療 (psycho-educational therapies/educational therapies) 等。另外必要時亦可進行營養諮詢並保持適當的水分及電解質平衡，在預防及改善疲憊上亦有幫助；其他如改善睡眠方面之困擾，也可增加患者的睡眠品質並降低疲憊的程度^3,10。

（二）藥物治療

在 CRF 的藥物治療方面，有許多研究以精神刺激劑 methylphenidate 用於改善癌症患者的疲憊，但最終的結果並不一致。在黑色素瘤的患者上，methylphenidate 可以有意義的降低疲憊指數¹¹，但在接受放療的腦瘤患者，以及接受輔助性化療的乳癌患者為對象的研究則認為，methylphenidate 在預防或改善化療引起的疲憊上並沒有效果^12,13，而最近在 Moraska 等人的研究則發現，在化療患者上投與4週的 methylphenidate，雖然在改善疲憊指數上與安慰劑沒有明顯差異，但在經過次族群分析後，發現對於重度疲備或嚴重疾病人者的效果有統計學上之意義 (P = 0.02)¹⁴。

Modafinil 是目前被核准於治療嗜睡症的非安非他命類精神刺激劑，在 Jean-Pierre 等人的研究發現，在接受化療的患者上每天投與200 mg 的 modafinil，可以有效改善重度疲憊的症狀 (P = 0.033)，但在輕度 (P = 0.09) 及中度 (P = 0.411) 疲憊則沒有顯著差異¹⁵。

如前所述，methylphenidate 在 CRF 的治療結果在各研究中並不一致，似乎與劑量、癌症期別及治療的方式有關。另有研究因為 modafinil 的副作用，認為不適合將 modafinil 作為 CRF 的標準治療藥品，亦不適合有動脈高壓、心律不整或精神合併症的患者¹⁰。雖然文獻上就這2種藥品在 CRF 的效益仍呈現分歧之看法，但 NCCN 仍建議可將其作為正接受化療且已排除其他原因的 CRF 藥物治療選擇³。

二、癌症治療結束後

對於癌症患者而言，雖然疲憊是罹病或治療時的一種立即性症狀，但也可能造成長期性或延遲性的影響。患者可能在治療結束後的數月甚至數年，仍持續反應有不尋常疲憊的情況，對於完成治療後的患者及其家屬，都應該與治療階段一樣，衛教其有關治療後疲憊可能發生的形態及程度，雖然有一定比例的患者持續受到疲憊的困擾而影響生活功能，但多數患者疲憊的程度都能逐漸減輕並恢復正常的活力³。

在此階段患者的「非藥物治療」部分，除了物理治療外，其他在前述治療期間建議用來治療疲憊的方式，NCCN 也建議可使用在治療結束後的患者，其他像是營養諮詢及睡眠的治療也可能對此階段的疲憊有效。而在「藥物治療」方面，NCCN 認為如果有必要，應優先治療患者的貧血、疼痛或情緒問題，並視須要個別治療睡眠失常、營養失衡或其他合併症；而在排除其它可能的原因後，亦可考慮以 methylphenidate 或 modafinil 來治療 CRF³。

三、臨終階段

此階段患者疲憊的評估與治療與前述階段的原則大致相近，但仍有些需要特別注意的地方，像是貧血、藥物副作用、多重藥物使用、認知障礙...等因素在臨終患者上造成疲憊的關連性較一般患者來的更高，對這些危險因子的積極評估與校正可以降低疲憊的嚴重度。多數的研究發現，癌症臨終患者除了有極高的比例會出現疲憊外，其他像是疼痛、食慾喪失、虛弱、無力…等亦是此階段極常出現之問題³。

由於此階段患者在疲憊及其他症狀之高發生率，照護的重點會著重在症狀之治療，雖然對於疲憊或其他症狀的某些成因並沒有絕對有效的治療方式，但對於治療順從性高的患者在症狀的改善程度上仍有一定之幫助。除了體力的保留外，在「非藥物治療」部分，雖然證據等級不高，但 NCCN 仍鼓勵需要時可考慮加強活動及心理社會介入的治療方式。而在「藥物治療」方面，雖然精神刺激劑在此階段患者的效益在文獻上一樣仍有分歧，但 NCCN 仍建議對於某些臨終患者，在謹慎評估後仍可考慮使用 methylphenidate 或 modafinil 來治療。另外在某些文獻上認為，prednisone 及 dexamethasone 這2種類固醇在臨終患者上，可以提供疲憊症狀的短期緩解，並改善患者的生活品質，或許是此階段患者的另一種藥品選擇³。

陸、結論

CRF 是癌症患者最普遍、最惱人，但卻可治療的症狀。雖然 CRF 普遍發生在治療期間，但患者在治療結束後的一段時間仍可能持續受 CRF 所影響。若醫療人員對 CRF 有一定的認識與了解，在患者第一次就診、癌症診斷或每次化療時都能進行疲憊的評估，即可依疲憊的差異而提供不同的治療計畫，相信除能改善疲憊的情況外，更能增加患者的生活與治療品質。