摘要

骨質疏鬆症是一種漸進且有時無症狀的全身性骨骼疾病，其特徵為骨密度低、骨質缺乏 (osteopenia) 及骨組織架構崩壞，在台灣它影響著很多老年人，尤其是停經後婦女更深受困擾。預防及治療骨質疏鬆症 (osteoporosis) 的方法包括非藥物及藥物 (或荷爾蒙) 治療，非藥物治療又包括飲食、運動及戒菸。藥物治療目前有：雙磷酸塩類、選擇性荷爾蒙促效劑、抑鈣激素、RANKL (denosumab)、副甲狀腺、鍶塩等。

本篇文章在於探討各種治療骨質疏鬆症的藥物，以及研發中的新藥。除了藥物治療以外，亦應著重生活習慣的改變，才能達到防治骨質疏鬆症的目的。

關鍵字： 骨質疏鬆症、骨折、雙磷酸塩類、osteoporosis、fracture、bisphosphonates

壹、流行病學

隨著人類壽命的延長，骨質疏鬆症已是全球第二大的重要流行病，僅次於心血管疾病。其可怕在於所引起的後果，會發生各部位之骨折，其中尤以脊椎體及髖部骨折最為嚴重。台灣地區65歲以上之婦女，19.8%有一個以上之脊椎體壓迫性骨折；男性為12.5%。發生率比合併中風、心臟病發作以及乳癌來得高，且一旦發生脊椎骨骨折，死亡率將增加近9倍。若依2006年台灣平均壽命女性為80.8歲及男性74.6歲推估而言，大約三分之一的台灣婦女在一生中會發生一次脊椎體、髖部或腕部之骨折；男性也約有五分之一的風險。在台灣，65歲以上老人發生髖部骨折，一年內之死亡率女性為15%，男性則高達22%，約等於乳癌第三、四期的死亡率。除了急性期平均醫療費用，每例約10萬台幣以上之外，其後亦將耗用極大之家族人力及社會資源。展望未來，骨質疏鬆症盛行率及社會醫療資源之耗損恐將繼續攀升，需要全民立即來共同加以注意及防治。

貳、骨質疏鬆症簡介

一、定義

根據2000年美國國家衛生院 (National Institutes of Health, NIH) 的定義，骨質疏鬆症是一種全身性骨骼強度降低，導致骨骼變脆弱，使發生骨折的危險性增加的一種骨骼疾病。世界衛生組織 (WHO) 對骨質疏鬆症的評估，建議以骨質密度 (BMD) 值為診斷標準 (表一)。

 

表一 WHO 骨質密度診斷標準¹

T值 (標準差)	骨質密度
+1~-1.0 正常骨質密度	通常不需治療，建議補充鈣質或適當運動來預防骨質密度變得低下。
-1~-2.4 骨質缺乏	未達骨質疏鬆階段，但若未注意則有骨質疏鬆的風險。
＜-2.5 骨質疏鬆	有很大的骨折的風險。

 

二、成因

人的一生中，骨骼不斷地換舊更新稱骨骼重建，包括骨骼溶蝕及骨骼生成。骨骼重建的進行靠骨骼中二種細胞合作完成。一是負責骨骼溶蝕之蝕骨細胞 (osteoclast簡稱OC)，一是負責骨骼生成之造骨細胞 (osteoblast 簡稱OB)。

蝕骨細胞是一種含多核之巨大細胞，當其進行溶蝕作用時會形成一不規則之邊緣，內含氫離子幫浦，把氫離子打出細胞外，製造出一個酸性環境，以利其所釋放之酵素如酸磷酸酶、蛋白酵素、其他微粒分解酶對骨骼進行溶蝕作用。

造骨細胞來源為骨髓中之間質細胞 (stromal cell)，會分泌第一型膠原蛋白，骨基質蛋白 (osteocalcin) 及鹼性磷酸酶。造骨細胞會製造出新骨質，經過25-35天後，再經骨礦質化作用後形成新骨²。

影響造骨細胞與蝕骨細胞的因子眾多 (表二)。當蝕骨細胞與造骨細胞之協調出現失衡現象，會導致骨骼重建失衡，而出現臨床上常見的骨質流失。

 

表二 影響造骨細胞與蝕骨細胞的因子^3,4

	刺激因子	抑制因子
造骨細胞 Osteoblast，OB	PTH*(週期性給予)，1.25 (OH)2D3、PGE2，T3，T4，TGF**-β，hGH，IGF†-1等	類固醇 (Glucocorticoid)
蝕骨細胞 Osteoclast，OC	PTH (連續性給予)，IL‡-2，IL-6，TGF-α，TNF***等	Calcitonin，Estrogen，TGF-β，PGE2，IFNα等

註：*PTH：副甲狀腺；parathyroid hormone, **TGF：轉化生長因子；transforming growth factor, ***TNF：腫瘤壞死因子；tumor necrosis factor, †IGF：類胰島素生長因子；insulin-like growth factor, ‡IL：白細胞介素；interleukin

 

三、分類

骨質疏鬆症大致分為「原發性」及「次發性」二類，臨床上以原發性骨質疏鬆症較常見。

（一）原發性骨質疏鬆症次分為

1.第一型 (停經後) 骨質疏鬆症，主要發生於女性，病因為停經婦女缺乏女性賀爾蒙，導致骨質流失。2.第二型 (老年性) 骨質疏鬆症，病因為老年人之活性維生素D合成降低，致使胃腸道鈣離子吸收下降，血鈣偏低而導致副甲狀腺分泌增加，以致蝕骨細胞活性增加。且造骨細胞功能下降，因而骨質隨年齡老化而逐漸流失 (約每年下降0.5-1%)。

（二）次發性骨質疏鬆症

次發性骨質疏鬆症可見於任何年齡層之男性或女性，約佔10%，其原因包括：1.內分泌疾病如庫欣氏症候群、性腺功能低下、厭食症、甲狀腺或副甲狀腺功能異常等。2.藥物長期使用，較常見引起骨質疏鬆症的藥物是類固醇 (glucocorticoid)，其致病機轉有：(1) 抑制鈣在腸道吸收。(2) 減少血中雌激素濃度。(3) 促進鈣在腎臟流失。(4) 抑制造骨細胞之成熟及造骨能力。3.其他原因如胃腸疾病、營養不良、癌症、血液疾病、遺傳疾病等。

參、治療藥物

根據2008年美國國家骨質疏鬆症基金會 (NOF) 訂定的停經後婦女及五十歲以上男性的骨質疏鬆症藥物治療介入準則，如表三，表格明列五種情況發生時應積極以藥物介入治療骨質疏鬆症。

 

表三 停經後婦女及五十歲以上男性的骨質疏鬆藥物治療介入準則^1,5

1. 病人曾有脊椎或髖部骨折病史

2. 其他部位曾骨折且股骨頸、髖關節、脊椎處經 DXA 測出T值介於-1.0到-2.5

3. 股骨頸、髖關節、脊椎處經 DXA 測出T值 ＜-2.5

4. T值介於-1.0到-2.5的骨折高危險病人，像是使用類固醇患者或行動不便者

5. T值介於-1.0到-2.5的骨質缺乏病人經由骨折風險評估工具 (FRAX Tool) 計算未來10年主要骨折風險大於20%或髖部骨折風險大於3%者

 

骨質疏鬆症的治療藥物有：

一、抗溶蝕藥品 (antiresorptive agents)

作用方式為抑制蝕骨細胞溶蝕骨骼之過程，降低骨質流失。

（一）雙磷酸塩類 (bisphosphonates)

可抑制蝕骨細胞溶蝕活性及減少蝕骨細胞數量，降低骨骼汰舊率 (turnover rate)，在一年治療後可增加髖部及脊椎的骨質量。但亦可能降低骨骼重建導致骨質脆度增加。這類藥品口服吸收不好，易受食物影響，必須空腹服用以達到最大吸收效果。口服雙磷酸塩類必須在早晨用餐前至少30分鐘空腹服用，並以240 mL 以上的白開水配服，其他飲料 (包括礦泉水) 均應避免，服用後必須維持上半身直立 (upright) 姿勢以避免潰瘍性食道炎發生。副作用：食道刺激、顎骨壞死 (osteonecrosis of the jaw；ONJ)、類感冒症狀 (flu like symptoms) (靜脈注射時較易發生)。

雙磷酸塩類目前製劑有：1.alendronte (Fosamax，福善美)，口服劑量為每週70 mg。可有效預防及降低脊椎骨折、非脊椎骨折、髖骨骨折等發生率⁶。2.risedronate (Actonel)，口服劑量為每月一次150 mg。3.ibandronate (Bonviva，骨維壯)，針劑劑量每三個月3 mg，15-30秒靜脈注射。可降低脊椎骨折。4.zoledronic acid (Aclasta，骨力強)，針劑劑量每年5 mg 靜脈輸注，輸注時間至少15分鐘，適用於無法耐受口服雙磷酸塩類或無法保持直立姿勢 30-60分鐘的病人。可降低脊椎骨折、非脊椎骨折、髖骨骨折等發生率。

（二）選擇性雌激素受體調節劑 (selective estrogen respose modulators，SERMS)

藉由與雌激素接受體結合，在不同組織作用的差異，可能為雌激素致效劑( agonist) 或拮抗劑 (antagonist)。其可增加骨質密度 (BMD)，降低脊椎骨折風險。

1. Raloxifene (Evista，鈣穩)：

在乳房及子宮作用為拮抗劑，在骨骼的作用為致效劑，可降低骨骼代謝轉換率，核准用於骨質疏鬆症治療，劑量為口服每天60 mg。可增加腰椎和股骨頸之骨密度，減少脊椎及髖骨骨折發生率⁷，亦可降低總膽固醇及低密度膽固醇 (LDL)，但可能增加熱潮紅發生機率，增加靜脈血栓栓塞 (venous thromboembolism；VTE) 機率，卻不會增加乳癌發生風險，也不會刺激子宮內膜增生、出血及增加子宮癌風險，不影響冠狀動脈疾病發生的機率。

2. Bazedoxifene (Viviant，芬安)：

為第三代 SERM 製劑，對 estrogen receptor 具高親和力，選擇性更高，其預防骨質疏鬆及增加骨質密度的效果與 raloxifene 相似，子宮內膜增生副作用的風險更小⁸。

（三）Calcitonin 抑鈣激素

作用機轉：抑制蝕骨細胞的骨骼溶蝕作用，降低骨質流失，可降低脊椎骨折風險，但對非脊椎及髖骨骨折的風險沒有作用，對於骨骼疼痛兼具止痛作用⁹，較常見的副作用有快速抗藥反應 (tachyphylaxis) 及鼻炎 (rhinitis)。噴鼻劑型使用劑量為每天200 IU。歐洲藥品管理局 (European Medicines Agency；EMA) 於2012年7月完成抑鈣激素製劑回顧評估，發現相較於安慰劑，長期使用抑鈣激素鼻噴劑會增加2.4%致癌風險。EMA 認為以含抑鈣激素製劑治療停經後婦女的骨質疏鬆症來降低脊椎骨折風險的成效有限，相較於長期使用可能造成之罹癌風險增加仍弊大於利¹⁰。

（四）RANKL 單株抗體 (human monoclonal antibody for RANKL)-Denosumab (Prolia，保骨麗)

κB 受體活化因子 (receptor activator of nuclear factor-κB；RANK) 和 RANKL 結合後會刺激蝕骨細胞的分化及作用，對骨骼產生溶蝕作用。Denosumab 與 RANKL 的結合具有高親和性及專一性，進而抑制其作用，降低骨骼流失。2011年8月衛生署核准 denosumab 用來治療有骨折高風險之停經後婦女的骨質疏鬆症，對於這些婦女，denosumab 可降低脊椎、非脊椎和髖骨骨折的發生率。使用劑量為每6個月皮下注射一次60 mg，施打於上臂、大腿或腹部等部位。禁用於低血鈣病人。較常見的副作用是背痛，嚴重副作用可能有低鈣血症、嚴重的皮膚及其他感染症，亦可能會增加顎骨壞死或延遲骨折癒合的風險，因此在開始治療前，應先進行口腔檢查¹¹。

二、同化作用的藥品 (anabolic agents)

（一）副甲狀腺 (teriparatide，Forteo 骨穩)

美國食品及藥物管理局 (FDA) 於2002年通過用於治療骨質鬆疏症。國內健保亦於民國94年5月通過給付。它是利用基因重組合成之人類副甲狀腺素活性片段的生物製劑，可增加造骨細胞活性及刺激骨骼重建，加速汰舊率，增加骨骼質量。週期性給予副甲狀腺對造骨細胞有刺激作用，若連續性給予反而對造骨細胞產生抑制作用 (表二)。使用劑量為皮下注射每天20μg，teriparatide 的劑型是預先充填3 mL 共750μg 的注射針劑，足供每天20μg 注射至少一個月，一個療程的使用不得超過18支，且需於二年內使用完畢。在使用一年半後，改用雙磷酸塩類可以保留增加的骨骼質量。若同時使用雙磷酸塩類，效果會降低，目前健保不給付 teriparatide 併用其他骨質鬆疏症治療藥物。

三、兼具抗溶蝕及同化作用的藥品

（一）鍶化合物 (strontium ranelate，Protos 補骨挺疏)

由2個二價陽離子鍶及有機酸 (ranelic acid) 組成，利用鍶與鈣物理性質類似的作用，ranelic acid 可提高鍶的生體可用率，鍶化合物可增加造骨細胞先驅物的複製及膠質的合成，降低蝕骨細胞分化及再吸收之作用，可以改善骨骼強度，同時具刺激骨質生長的作用，降低脊椎骨折的風險，服用 Protos 前或後應避免用餐或攝取含鈣食物，最好在用餐後至少2小時後服用，以免影響藥物的生體可用率。基於其緩慢吸收特性，建議睡前服用。使用建議劑量為每日2 gm，加水成懸浮液劑後口服使用。副作用有頭痛、噁心、下痢及靜脈血栓性栓塞，皮膚方面嚴重的不良反應，包括 DRESS (伴隨系統症狀及嗜伊紅血球症藥疹；drug rashes with eosinophilia and systemic symptoms)、SJS (史帝芬-強生徵候群；Stevens-Johnson syndrome) 及 TEN (毒性表皮壞死症；toxic epidermal necrolysis) 等。對老年人而言，曾有 VTE 病史與暫時或永久無法活動的病人，發生 VTE 的風險較高。2013年4月歐洲藥品管理局公布 strontium ranelate 相對於安慰劑引起心臟病發作的風險較高，應禁用於有缺血性心臟病、周邊動脈疾病、腦血管疾病或高血壓控制不良之病人。

四、研發中的新藥

目前還有許多骨質疏鬆症藥物正進行臨床試驗，如 cathepsin K 抑制劑，cathepsin K 為一種半胱胺酸酵素，為蝕骨細胞分泌最主要蛋白酶，為骨膠原蛋白降解所必需，藉由抑制 cathepsin K 達到降低骨質流失的效果，目前有 odanacatib 屬於此類藥品，己完成第三期臨床試驗¹³。

肆、飲食及生活型態的建議

除了上述之藥物治療方法之外，可以多補充鈣質及維生素D，補充鈣質原則上每天不超過1200-1500 mg (以元素鈣 elemental calcium 計)，過多易引起腎結石或其他心血管疾病。各類含鈣製劑所含鈣量如表四。維生素D3每天約補充800-1000 IU，目標為血中25 (OH) D3濃度達30 ng/mL。日常生活中多食用含鈣量高食物如小魚乾 (含骨頭食用)，以及生活習慣的改變，如規律的運動、戒煙、避免跌倒、避免過量飲酒，對於改善骨質疏鬆症都很有助益。

 

表四 各類含鈣製劑含鈣量¹⁴

鈣製劑種類	元素鈣含百分比	相對之鈣元素含量
Calcium acetate	25%	667 mg = 169 mg
Calcium carbonate	40%	500 mg = 200 mg
Calcium citrate	21%	950 mg = 200 mg
Calcium glubionate	6.5%	1.8 g = 115 mg
Calcium gluconate	9%	500 mg = 45 mg
Calcium lactate	13%	650 mg = 84.5 mg
Calcium phosphate	39%	1565.2 mg = 600 mg

 

伍、總結

目前骨質鬆疏症治療的首選藥為雙磷酸塩類，尤以口服劑型為優先。至於藥物合併使用方面，一般不建議併用二種抗溶蝕藥品，如雙磷酸塩類加 raloxifene 的治療，因其會過度抑制骨骼汰舊率，導致骨骼太脆。而 alendronte 合併 teriparatide 對骨質密度無好處，且會降低 teriparatide 的同化效果。

現代人壽命延長，骨質鬆疏症的發生率隨之上升，若能預防骨質鬆疏症於未然，對於治療及後續生活照護費用等社會成本將可有效降低。平時應保持良好的生活型態，規律的生活作息，避免抽菸、飲酒及過量咖啡，適量補充鈣質，以及規律的運動，且應慎防跌倒。在發現罹患骨質鬆疏症後，應尋求醫療協助，選擇適當的藥物治療。全民共同關注與防治，必定能減緩骨質鬆疏症的發生。