摘要

根據國內統計1999-2010年所通報的不良反應案例中，carbamazepine 通報量中，核准之適應症外使用 (off-label use) 有27.1%，適應症使用不明有46.4%。1999-2007年所通報的不良反應案例中，carbamazepine 排名皆在前10名內。國內目前尚無探討分析 carbamazepine 用藥評估之相關研究，國外研究只限於抗癲癎用藥用於癲癎患者用藥評估。本研究主要目的乃藉由藥品使用評估指引，針對 carbamazepine 用藥合理性、用藥安全性、用藥有效性作一全面性探討，以提供日後更合理、更有效益的用藥參考，以落實臨床藥學服務，確保病人用藥安全。

關鍵字： carbamazepine、藥品使用評估、不良反應、drug utilization evaluation、adverse drug reactions

壹、前言

Carbamazepine (CBZ) 在1950年代即開始發展，1961年瑞士科學家 Schindler 首次發表合成成功。1963年 Thesbald 及 Kunz 發現 CBZ 有抗癲癎效能後，很快地就在歐洲市場出現¹。目前美國食品暨藥物管理局核准標示的適應症 (FDA-approved labeling) 為癲癇 (epilepsy)、三叉神經痛 (trigeminal neuralgia)、舌咽神經痛 (glossopharyngeal neuralgia)、雙極性Ⅰ型及急性躁狂和混合發作疾患 (bipolar I disorder, acute manic and mixed episodes)；2002年衛生署核准 CBZ 的適應症為「癲癇及三叉神經痛」，至2004年七月，才新增腎原性尿崩症及雙極性疾患兩項適應症。衛生署尚未核准此兩項適應症之前，CBZ 使用於非核准適應症 (off-label use) 也已相當廣泛，除了長久以來的臨床使用經驗外，眾多文獻支持使用也是一個重要因素²。

臨床上 CBZ 成份藥品使用範圍極為廣泛，但此藥品可能會引起極為嚴重的藥物不良反應，臨床上 CBZ 常見的副作用以中樞神經系統、胃腸道及視覺問題為主 (發生率 > 10%)；其次為不同形式的皮膚病變，發生率約為1-10%³。皮膚病變的臨床表徵，包括輕微的發紅、出疹、發癢或伴隨水泡、皮肌炎 (dermatomyositis)、多形紅斑 (erythemamultiforme) 以及史蒂芬強生症候群 (Stevens-Johnson syndrome，簡稱 SJS) 等³。研究指出，SJS 之死亡率高達3-15%，即使病人存活下來，也經常會有眼角膜沾黏受損或其他器官受損的後遺症⁴。

目前已知 CBZ 引發 SJS 在台灣的發生率為26%、馬來西亞為35.7%、新加坡為27.7%、印度為19%，在歐洲則僅有5%⁵。服用 CBZ 而引起的史蒂芬強生症候群/毒性表皮溶解症 (Stevens-Johnson Syndrome/Toxic Epidermal Necrolysis，SJS/TEN) 嚴重反應與 HLA-B*1502基因有很高的關聯性。Pei Chen 從台灣健保資料庫數據得知大約有8%的台灣人帶有 HLA-B*1502基因⁶。

根據國內統計1999-2010年所通報的不良反應案例中，carbamazepine 通報量中，核准之適應症外使用 (off-label use) 有27.1%，適應症使用不明有46.4%。1999-2007年所通報的不良反應案例中，carbamazepine 排名皆在前10名內⁷。國內目前尚無探討分析 CBZ 用藥評估之相關研究，國外研究只限於抗癲癎用藥用於癲癎患者用藥評估^8-10，尚無針對 CBZ 用藥合理性、用藥安全性、用藥有效性作一全面性探討。基於上述理由，有必要對本院目前 CBZ 處方之使用情況作一探討。本研究除可將所收集之相關資訊提供給醫療專業機構及執業人員外，亦可提供衛生主管機關作為管理之參考。

貳、研究方法

本研究為回溯性病歷回顧設計，研究對象為2011年1月至2011年6月期間，於本院首次被開方使用 CBZ 之病人，逐一調閱病歷記錄評估，評估準則依據 ASHP (American Society of Hospital Pharmacist) 出版之 Criteria for Drug use Evaluation on carbamazepine 及相關文獻擬定用藥評估，以描述性統計分析病人使用 CBZ 期間之合理性。

參、研究結果

一、基本資料

納入本研究分析共計47人，其中女性佔68.1%，男性佔31.9%；平均年齡為39.6 ± 10.0歲 (中位數為39歲，最小20歲，最大67歲)，分佈以30-39歲為主 (佔38.3%)，其次為40-49歲 (佔34.0%)；病人有抽菸習慣佔61.7%，有喝酒/酗酒習慣佔55.3%，吃檳榔習慣則僅佔4.3%；曾對藥品有過敏者僅1人 (佔2.1%)，無人在 CBZ 開始用藥當時有懷孕現象。依據學理，CBZ 開方之高危險因子有心律不整、房室阻斷、骨髓抑制、貧血、HIV、血小板低下症、白血球低下症、急性吡咯紫質沉著症等，收入研究分析之病人有8.5%有上述高危險因子之一；首次使用時均未檢測 HLA-B*1502 (表一)。

 

表一 基本資料表

變項名稱	人次比
性別
男性	15 (31.9%)
女性	32 (68.1%)
年齡
18-29	6 (12.8%)
30-39	18 (38.3%)
40-49	16 (34.0%)
50-59	6 (12.8%)
60-69	1 (2.1%)
抽菸習慣
無	13 (27.7%)
有，未戒	29 (61.7%)
過去有抽，但開方前已戒	1 (2.1%)
無法得知/無抽菸習慣的相關記載	4 (8.5%)
喝酒習慣
無	15 (31.9%)
偶爾/社交場合才飲酒	3 (6.4%)
常喝酒/酗酒，未戒	26 (55.3%)
無法得知/無飲酒習慣的相關記載	3 (6.4%)
檳榔習慣
無	22 (46.8%)
有，未戒	2 (4.3%)
無法得知/無吃檳榔習慣的相關記載	23 (48.9%)
過敏史
無	46 (97.9%)
有	1 (2.1%)
懷孕
無/男性	41 (87.2%)
有	0 (0.0%)
無法得知	6 (12.8%)
使用高危險因子
否	43 (91.5%)
是	4 (8.5%)
首次使用時間、是否檢測HLA-B*1502
否	47 (100.0%)
是	0 (0.0%)

 

就使用 CBZ 之臨床用藥原因分析 (表二)，以用於酒精戒斷症候群佔大部份 (佔27.7%)；其次為雙極性Ⅰ型及急性躁狂和混合發作疾患 (佔25.5%)；再則為用於攻擊性和爆發性的行為 (佔21.3%)。

 

表二 使用 CBZ 之臨床用藥原因分析

變項名稱	人次比
Indication use	16 (34.0%)
癲癇	4 (8.5%)
雙極性 I 型及急性躁狂和混合發作疾患	12 (25.5%)
Off-label use	31 (66.0%)
重鬱症	1 (2.1%)
攻擊性和爆發性的行為	10 (21.3%)
情感性精神疾患	3 (6.4%)
酒精戒斷症候群	13 (27.7%)
強迫症、強迫性人格障礙	1 (2.1%)
其他	3 (6.4%)
合計	47 (6.4%)

 

二、處方適當性評估

用於衛生署核准適應症 (indication use) 占34.0%，用於非衛生署核准適應症 (off-label use) 占66.0%；評估結果發現，起始口服有效劑量依循準則與未依循準則無多大差異性，分別占53.2%及46.8%，然維持劑量大部分依循準則開立 (占93.6%)；大部分 (占85.1%) 穩定性用藥，但少部分因病情需要增加劑量，劑量增加依循間隔7日以上只有4.3%，未依循準間隔7日以上則有10.6% (表三)。

 

表三 處方適當性、安全性及有效性評估結果

變項名稱	人次比
1.處方適當性評估
起始口服有效劑量合理性評估
依循準則a	25 (53.2%)
未依循準則	22 (46.8%)
口服維持劑量合理性評估
依循準則b	44 (93.6%)
未依列準則	3 (6.4%)
劑量增加間距合理性評估
合理 (大於7日)	2 (4.3%)
不合理 (小於7日)	5 (10.6%)
不適用 (未增加劑量)	40 (85.1%)
2.安全性評估
處方期間是否監測實驗室檢驗值
血液監測
無	22 (46.8%)
有	25 (53.2%)
肝功能監測
無	8 (17.0%)
有	39 (83.0%)
腎功能監測
無	7 (14.9%)
有	40 (85.1%)
不良反應監測
無	32 (68.1%)
有　每次監測	5 (10.6%)
有監測，未達半數	4 (8.5%)
監測超過半數	6 (12.8%)
副作用處理方式 (n=18)
停止用藥	6 (33.3%)
繼續使用	4 (22.2%)
症狀處理	8 (44.4%)
3.有效性監測評估
症狀療效評估
改善	6 (12.8%)
穩定	33 (70.2%)
未改善	8 (17.0%)

a. 起始口服有效劑量：200 mg BID，增加劑量每週最多增加200 mg/day。

b. 口服維持劑量：

(a) 400-1600 mg/day：癲癇、雙相情感性疾患、重鬱症、情感性精神分裂疾患、攻擊或爆發性行為障礙

(b) 200-1200 mg/day：三叉神經痛

 

三、安全性及有效性評估

就用藥安全性而言，有定期血液監測有53.2%；定期肝功能監測有83.0%，腎功能監測有85.1%。其他副作用監測 (如心血管系統、胃腸道系統、呼吸道系統......等，大部份均未每次監測 (占68.1%)。

病人抱怨藥品副作用，以頭暈、鎮靜、失去平衡、運動失調、不自主運動等神經系統副作用最常被抱怨 (占38.9%)，其次為紅疹、光敏感等皮膚及附屬器官副作用 (占22.2%)。醫師評估後，對副作用之處理方式，以症狀處理佔大部分 (44.4%)，採停止用藥方式占33.3%，繼續使用則有22.2% (表四)。

就用藥有效性而言，服用 CBZ 病歷記載症狀穩定達70.2%，但卻有17.0%病人抱怨未有改善。

  

肆、討論

經由評估結果的統計，醫師在開方前已例行性會詢問病人過敏史，但首次使用時並未檢測 HLA-B*1502。根據 Chen 等人在國內的研究，若病人於首次使用 CBZ 之前先行檢測是否帶有 HLA-B*1502之基因，則可降低此類病人發生史蒂芬強生症候群/毒性表皮溶解症之機率。健保局也於2010年6月起將符合 CBZ 藥品適應症使用者之首次用藥前 HLA-B*1502基因檢測納入健保給付項目，並要求將檢測結果註記於健保 IC 卡之過敏藥物欄位，作為醫師在開立該類藥品時的參考，以避免發生嚴重的藥物不良反應。醫囑開立 CBZ 前不能只憑問診記錄而忽略用藥前的檢驗確認，為確保病人用藥安全，應有更完善機制提醒開方醫師檢測或查閱健保 IC 卡之過敏藥物欄位。

就使用 CBZ 之臨床用藥仍以非衛生署核准適應症佔大部分 (66.0%)，其中以用於酒精戒斷症候群佔大部分。雖藥害救濟法將適應症外使用藥品 (off-label use medicines) 只要審定符合用藥當時之醫學原理及用藥適當性者，仍可獲得藥害救濟給付，但基於用藥安全考量，醫師仍須格外注意藥品對病人之利益及風險評估，特別是同時使用多種藥物時，更應特別注意其合併使用之療效、藥物交互作用或不良反應等問題。

藥品使用後的監測，也是一項用藥安全的參考值，可以避免不當的藥品使用，即時發現不良反應，防止病人進一步受害。評估結果顯示，醫師會定期監測病人之肝、腎功能，血液例行常規檢查與非例行常規檢查差異性卻不大。其他副作用之監測是容易被忽視的，沒有做過任何監測者達68.1%，若是有也不是每次都能得到監測，監測次數達來門診次數的一半以上者只有10.6%。可能由於精神疾患問診時醫師會著重病情改善或由於門診時間因素，無法於門診時段詳加詢問病人藥物不良反應史，因此，藥師可藉由門診衛教針對此類病人提供更完備之藥物諮詢服務。

伍、建議

本研究為回溯性病歷回顧研究，病歷審閱雖有其限制，整體而言，評估結果仍可觀察到藥物治療時，藥物不良反應之潛在危險性及首次使用 CBZ 之前，未予先行檢測是否帶有 HLA-B*1502之基因。CBZ 使用已逾三十年，造成嚴重藥物不良反應的結果已被證實，本研究期許作為醫療人員開方或用藥教育之指引，或訂定明確之用藥規範，以確保民眾用藥安全。

另外，由於此藥屬於易造成副作用或不良反應之藥品，因此建議醫師在開立前，能對病人的病情有進一步的了解，避免使用於高危險群的病人。醫師在開立此藥且用於非衛生署核准適應症時，更應確實告知病人及服藥後相關注意事項，並且小心評估 CBZ 可能發生的不良反應，加強用藥監測，降低發生藥物不良反應的機會，進而提昇民眾藥物使用之安全性。