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Vol. 30 No.2
Jun. 30 2014
中華民國一○三年六月三十日出版

Carbamazepine 藥品使用評估


衛生福利部桃園療養院藥劑科藥師 鄭淑文、盧令瑜、蔡俊佳

摘要

根據國內統計1999-2010年所通報的不良反應案例中,carbamazepine 通報量中,核准之適應症外使用 (off-label use) 有27.1%,適應症使用不明有46.4%。1999-2007年所通報的不良反應案例中,carbamazepine 排名皆在前10名內。國內目前尚無探討分析 carbamazepine 用藥評估之相關研究,國外研究只限於抗癲癎用藥用於癲癎患者用藥評估。本研究主要目的乃藉由藥品使用評估指引,針對 carbamazepine 用藥合理性、用藥安全性、用藥有效性作一全面性探討,以提供日後更合理、更有效益的用藥參考,以落實臨床藥學服務,確保病人用藥安全。

關鍵字: carbamazepine、藥品使用評估、不良反應、drug utilization evaluation、adverse drug reactions

壹、前言

Carbamazepine (CBZ) 在1950年代即開始發展,1961年瑞士科學家 Schindler 首次發表合成成功。1963年 Thesbald 及 Kunz 發現 CBZ 有抗癲癎效能後,很快地就在歐洲市場出現1。目前美國食品暨藥物管理局核准標示的適應症 (FDA-approved labeling) 為癲癇 (epilepsy)、三叉神經痛 (trigeminal neuralgia)、舌咽神經痛 (glossopharyngeal neuralgia)、雙極性Ⅰ型及急性躁狂和混合發作疾患 (bipolar I disorder, acute manic and mixed episodes);2002年衛生署核准 CBZ 的適應症為「癲癇及三叉神經痛」,至2004年七月,才新增腎原性尿崩症及雙極性疾患兩項適應症。衛生署尚未核准此兩項適應症之前,CBZ 使用於非核准適應症 (off-label use) 也已相當廣泛,除了長久以來的臨床使用經驗外,眾多文獻支持使用也是一個重要因素2

臨床上 CBZ 成份藥品使用範圍極為廣泛,但此藥品可能會引起極為嚴重的藥物不良反應,臨床上 CBZ 常見的副作用以中樞神經系統、胃腸道及視覺問題為主 (發生率 > 10%);其次為不同形式的皮膚病變,發生率約為1-10%3。皮膚病變的臨床表徵,包括輕微的發紅、出疹、發癢或伴隨水泡、皮肌炎 (dermatomyositis)、多形紅斑 (erythemamultiforme) 以及史蒂芬強生症候群 (Stevens-Johnson syndrome,簡稱 SJS) 等3。研究指出,SJS 之死亡率高達3-15%,即使病人存活下來,也經常會有眼角膜沾黏受損或其他器官受損的後遺症4

目前已知 CBZ 引發 SJS 在台灣的發生率為26%、馬來西亞為35.7%、新加坡為27.7%、印度為19%,在歐洲則僅有5%5。服用 CBZ 而引起的史蒂芬強生症候群/毒性表皮溶解症 (Stevens-Johnson Syndrome/Toxic Epidermal Necrolysis,SJS/TEN) 嚴重反應與 HLA-B*1502基因有很高的關聯性。Pei Chen 從台灣健保資料庫數據得知大約有8%的台灣人帶有 HLA-B*1502基因6

根據國內統計1999-2010年所通報的不良反應案例中,carbamazepine 通報量中,核准之適應症外使用 (off-label use) 有27.1%,適應症使用不明有46.4%。1999-2007年所通報的不良反應案例中,carbamazepine 排名皆在前10名內7。國內目前尚無探討分析 CBZ 用藥評估之相關研究,國外研究只限於抗癲癎用藥用於癲癎患者用藥評估8-10,尚無針對 CBZ 用藥合理性、用藥安全性、用藥有效性作一全面性探討。基於上述理由,有必要對本院目前 CBZ 處方之使用情況作一探討。本研究除可將所收集之相關資訊提供給醫療專業機構及執業人員外,亦可提供衛生主管機關作為管理之參考。

貳、研究方法

本研究為回溯性病歷回顧設計,研究對象為2011年1月至2011年6月期間,於本院首次被開方使用 CBZ 之病人,逐一調閱病歷記錄評估,評估準則依據 ASHP (American Society of Hospital Pharmacist) 出版之 Criteria for Drug use Evaluation on carbamazepine 及相關文獻擬定用藥評估,以描述性統計分析病人使用 CBZ 期間之合理性。

參、研究結果

一、基本資料

納入本研究分析共計47人,其中女性佔68.1%,男性佔31.9%;平均年齡為39.6 ± 10.0歲 (中位數為39歲,最小20歲,最大67歲),分佈以30-39歲為主 (佔38.3%),其次為40-49歲 (佔34.0%);病人有抽菸習慣佔61.7%,有喝酒/酗酒習慣佔55.3%,吃檳榔習慣則僅佔4.3%;曾對藥品有過敏者僅1人 (佔2.1%),無人在 CBZ 開始用藥當時有懷孕現象。依據學理,CBZ 開方之高危險因子有心律不整、房室阻斷、骨髓抑制、貧血、HIV、血小板低下症、白血球低下症、急性吡咯紫質沉著症等,收入研究分析之病人有8.5%有上述高危險因子之一;首次使用時均未檢測 HLA-B*1502 (表一)。

 

表一 基本資料表

變項名稱

人次比

性別

 

男性

15 (31.9%)

女性

32 (68.1%)

年齡

 

18-29

6 (12.8%)

30-39

18 (38.3%)

40-49

16 (34.0%)

50-59

6 (12.8%)

60-69

1 (2.1%)

抽菸習慣

 

13 (27.7%)

有,未戒

29 (61.7%)

過去有抽,但開方前已戒

1 (2.1%)

無法得知/無抽菸習慣的相關記載

4 (8.5%)

喝酒習慣

 

15 (31.9%)

偶爾/社交場合才飲酒

3 (6.4%)

常喝酒/酗酒,未戒

26 (55.3%)

無法得知/無飲酒習慣的相關記載

3 (6.4%)

檳榔習慣

 

22 (46.8%)

有,未戒

2 (4.3%)

無法得知/無吃檳榔習慣的相關記載

23 (48.9%)

過敏史

 

46 (97.9%)

1 (2.1%)

懷孕

 

無/男性

41 (87.2%)

0 (0.0%)

無法得知

6 (12.8%)

使用高危險因子

 

43 (91.5%)

4 (8.5%)

首次使用時間、是否檢測HLA-B*1502

 

47 (100.0%)

0 (0.0%)

 

就使用 CBZ 之臨床用藥原因分析 (表二),以用於酒精戒斷症候群佔大部份 (佔27.7%);其次為雙極性Ⅰ型及急性躁狂和混合發作疾患 (佔25.5%);再則為用於攻擊性和爆發性的行為 (佔21.3%)。

 

表二 使用 CBZ 之臨床用藥原因分析

變項名稱

人次比

Indication use

16 (34.0%)

癲癇

4 (8.5%)

雙極性 I 型及急性躁狂和混合發作疾患

12 (25.5%)

Off-label use

31 (66.0%)

重鬱症

1 (2.1%)

攻擊性和爆發性的行為

10 (21.3%)

情感性精神疾患

3 (6.4%)

酒精戒斷症候群

13 (27.7%)

強迫症、強迫性人格障礙

1 (2.1%)

其他

3 (6.4%)

合計

47 (6.4%)

 

二、處方適當性評估

用於衛生署核准適應症 (indication use) 占34.0%,用於非衛生署核准適應症 (off-label use) 占66.0%;評估結果發現,起始口服有效劑量依循準則與未依循準則無多大差異性,分別占53.2%及46.8%,然維持劑量大部分依循準則開立 (占93.6%);大部分 (占85.1%) 穩定性用藥,但少部分因病情需要增加劑量,劑量增加依循間隔7日以上只有4.3%,未依循準間隔7日以上則有10.6% (表三)。

 

表三 處方適當性、安全性及有效性評估結果

變項名稱

人次比

1.處方適當性評估

 

起始口服有效劑量合理性評估

 

依循準則a

25 (53.2%)

未依循準則

22 (46.8%)

口服維持劑量合理性評估

 

依循準則b

44 (93.6%)

未依列準則

3 (6.4%)

劑量增加間距合理性評估

 

合理 (大於7日)

2 (4.3%)

不合理 (小於7日)

5 (10.6%)

不適用 (未增加劑量)

40 (85.1%)

2.安全性評估

 

處方期間是否監測實驗室檢驗值

 

血液監測

 

22 (46.8%)

25 (53.2%)

肝功能監測

 

8 (17.0%)

39 (83.0%)

腎功能監測

 

7 (14.9%)

40 (85.1%)

不良反應監測

 

32 (68.1%)

有 每次監測

5 (10.6%)

  有監測,未達半數

4 (8.5%)

  監測超過半數

6 (12.8%)

副作用處理方式 (n=18)

 

停止用藥

6 (33.3%)

繼續使用

4 (22.2%)

症狀處理

8 (44.4%)

3.有效性監測評估

 

症狀療效評估

 

改善

6 (12.8%)

穩定

33 (70.2%)

未改善

8 (17.0%)

a. 起始口服有效劑量:200 mg BID,增加劑量每週最多增加200 mg/day。

b. 口服維持劑量:

(a) 400-1600 mg/day:癲癇、雙相情感性疾患、重鬱症、情感性精神分裂疾患、攻擊或爆發性行為障礙

(b) 200-1200 mg/day:三叉神經痛

 

三、安全性及有效性評估

就用藥安全性而言,有定期血液監測有53.2%;定期肝功能監測有83.0%,腎功能監測有85.1%。其他副作用監測 (如心血管系統、胃腸道系統、呼吸道系統......等,大部份均未每次監測 (占68.1%)。

病人抱怨藥品副作用,以頭暈、鎮靜、失去平衡、運動失調、不自主運動等神經系統副作用最常被抱怨 (占38.9%),其次為紅疹、光敏感等皮膚及附屬器官副作用 (占22.2%)。醫師評估後,對副作用之處理方式,以症狀處理佔大部分 (44.4%),採停止用藥方式占33.3%,繼續使用則有22.2% (表四)。

就用藥有效性而言,服用 CBZ 病歷記載症狀穩定達70.2%,但卻有17.0%病人抱怨未有改善。

  

表四 藥品不良反應症狀分析

器官

人次比

皮膚及附屬器官

4 (22.2%)

血液及淋巴系統

2 (11.1%)

肝膽系統

2 (11.1%)

神經系統

7 (38.9%)

聽覺方面

2 (11.1%)

其它 (禿頭)

1 (5.6%)

 

肆、討論

經由評估結果的統計,醫師在開方前已例行性會詢問病人過敏史,但首次使用時並未檢測 HLA-B*1502。根據 Chen 等人在國內的研究,若病人於首次使用 CBZ 之前先行檢測是否帶有 HLA-B*1502之基因,則可降低此類病人發生史蒂芬強生症候群/毒性表皮溶解症之機率。健保局也於2010年6月起將符合 CBZ 藥品適應症使用者之首次用藥前 HLA-B*1502基因檢測納入健保給付項目,並要求將檢測結果註記於健保 IC 卡之過敏藥物欄位,作為醫師在開立該類藥品時的參考,以避免發生嚴重的藥物不良反應。醫囑開立 CBZ 前不能只憑問診記錄而忽略用藥前的檢驗確認,為確保病人用藥安全,應有更完善機制提醒開方醫師檢測或查閱健保 IC 卡之過敏藥物欄位。

就使用 CBZ 之臨床用藥仍以非衛生署核准適應症佔大部分 (66.0%),其中以用於酒精戒斷症候群佔大部分。雖藥害救濟法將適應症外使用藥品 (off-label use medicines) 只要審定符合用藥當時之醫學原理及用藥適當性者,仍可獲得藥害救濟給付,但基於用藥安全考量,醫師仍須格外注意藥品對病人之利益及風險評估,特別是同時使用多種藥物時,更應特別注意其合併使用之療效、藥物交互作用或不良反應等問題。

藥品使用後的監測,也是一項用藥安全的參考值,可以避免不當的藥品使用,即時發現不良反應,防止病人進一步受害。評估結果顯示,醫師會定期監測病人之肝、腎功能,血液例行常規檢查與非例行常規檢查差異性卻不大。其他副作用之監測是容易被忽視的,沒有做過任何監測者達68.1%,若是有也不是每次都能得到監測,監測次數達來門診次數的一半以上者只有10.6%。可能由於精神疾患問診時醫師會著重病情改善或由於門診時間因素,無法於門診時段詳加詢問病人藥物不良反應史,因此,藥師可藉由門診衛教針對此類病人提供更完備之藥物諮詢服務。

伍、建議

本研究為回溯性病歷回顧研究,病歷審閱雖有其限制,整體而言,評估結果仍可觀察到藥物治療時,藥物不良反應之潛在危險性及首次使用 CBZ 之前,未予先行檢測是否帶有 HLA-B*1502之基因。CBZ 使用已逾三十年,造成嚴重藥物不良反應的結果已被證實,本研究期許作為醫療人員開方或用藥教育之指引,或訂定明確之用藥規範,以確保民眾用藥安全。

另外,由於此藥屬於易造成副作用或不良反應之藥品,因此建議醫師在開立前,能對病人的病情有進一步的了解,避免使用於高危險群的病人。醫師在開立此藥且用於非衛生署核准適應症時,更應確實告知病人及服藥後相關注意事項,並且小心評估 CBZ 可能發生的不良反應,加強用藥監測,降低發生藥物不良反應的機會,進而提昇民眾藥物使用之安全性。

 

 

Drug Utilization Evaluation of Carbamazepine

Shu-Wen Cheng, Ling-Yu Lu, Chun-Chia Tsai
Department of Pharmacy, Taoyuan Psychiatric Center, Ministry of Health and Welfare

Abstract

According to cases of adverse drug reactions reported from domestic statistics during 1999-2010, the amounts of notified cases with off-label use and indications unknown are 27.1% and 46.4% respectively. Carbamazepine had ranked in the top 10 cases notified with adverse drug reactions during 1999-2007. Currently, there is still no related analytical research of carbamazepine medication assessment domestically and foreign researches are merely confined to the assessment of the antiepileptic drug medication for epilepsy patients. For providing a more effective medication reference to the implementation of clinical pharmacy services and the warrant for patient medication safety in the future, this study is to comprehensively explore the medication rationality, the medication safety and the medication effectiveness of carbamazepine through drug utilization evaluation.

參考資料:

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