摘要

近二十年來憂鬱症和焦慮症在台灣的盛行率有倍增的情形；而選擇性血清素回收抑制劑 (selective serotonin reuptake inhibitors, SSRIs) 的治療效果比傳統的抗憂鬱藥好且其副作用較少，因此廣泛地被應用於老年族群的病人。低鈉血症 (hyponatremia) 為 SSRIs 可能引起的副作用之一，主要原因是抗利尿激素分泌異常 (syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion, SIADH) 所導致的症狀，會引起病人精神錯亂、疲勞、低血清鈉濃度、低血清滲透壓、高尿液滲透壓及高尿液鈉濃度等症狀。因此本文藉由 SSRIs 引起低血鈉症之老年男性個案來探討其相關的發生率、機轉、危險因子、臨床症狀、治療及替代藥物的處理原則。

關鍵字： 選擇性血清素回收抑制劑、SSRIs、低血鈉症、selective serotonin-reuptake inhibitors、hyponatremia

壹、前言

選擇性血清素回收抑制劑自西元1988年 fluoxetine (Prozac) 經 FDA 核可上市，至今陸續有 sertraline、paroxetine、fluvoxamine、citalopram、escitalopram 等藥品被發展出來，由於其具有選擇性抑制血清素 (serotonin) 的再吸收而加強血清素的作用，因此常出現噁心、腸胃不適、頭痛、失眠及性功能障礙等副作用；相對上也由於 histamine、cholinergic、α1-adrenergic 受體的親和力低，所以產生的心血管、抗乙醯膽鹼作用、鎮靜及嗜睡等副作用會比三環抗憂鬱藥 (tricyclic antidepressants, TCAs) 明顯較少。加上安全性高且劑量調整方便的優點，目前已經逐漸取代 TCAs 而被廣泛使用。在英國近五年 (1999-2009) 的調查結果顯示，SSRIs 占抗憂鬱藥的使用比率更是提升到35%之多¹，而在老年族群 (≥ 65歲) 中，處方比例更是高達54.7%²。低鈉血症為 SSRIs 可能引起的副作用之一，但是其關聯性在臨床上卻往往被忽略，因此本文藉由此個案來討論 SSRIs 引起低鈉血症的機轉、發生率、危險因子、及相關治療原則。

貳、個案描述

本個案為一名77歲男性病人，已中風25年但沒有併發神經學之後遺症，並有心血管疾病且曾給予心臟瓣膜置換等過去病史。兩個月前家人發現，病人開始出現生活自主能力喪失以及記憶力失常等現象，生活開始變得像小孩一樣依賴家人且個性明顯改變、情緒逐漸轉為消極，甚至出現自殺的念頭；因此在精神科門診診斷為單純發作之中度重鬱症後同時給予 lorazepam (Lowen) 0.5 mg 1 Tab BID 及 sertraline (Serlin) 50 mg 1 Tab HS 進行治療。不幸的是經過兩天後病人因為自殺而再度被送至急診，當時病人呈現低血鈉的症狀 (Na⁺=121 mmol/L)，故收至精神科病房進行治療。住院期間3日後，因為擔心 sertraline 與 warfarin (Coumadin) 5 mg 0.5 Tab HS 產生交互作用，所以改為 escitalopram (Lexapro) 10 mg 0.5 Tab HS 治療，但病人低血鈉的症狀一直未改善 (Na⁺=117 mmol/L) 且有夜尿的情況出現，當時除了補充0.9% N/S 500 mL 外並於飲食中加入食鹽3 g，但也只能稍微改善低血鈉的症狀 (Na⁺=122 mmol/L)。直到住院26日後將 escitalopram 改為 duloxetine (Cymbelta) 30 mg 1 Cap HS 並增加飲食中食鹽至6 g 再加上投予 furosemide (Rasitol) 40 mg 0.5 Tab ST 控制其I/O，直到住院33日後，血鈉即已獲得改善 (Na⁺=129 mmol/L)，待病人精神狀況穩定，住院41日後即出院並於門診做後續追蹤治療。

參、發生率

從文獻的報告中可以得知，所有的 SSRIs 皆有引起低鈉血症的案例被報導出來，其發生率約為0.5%-32%，而且大多發生於老年人³。文獻指出開始使用 SSRIs 治療到引起低鈉血症的時間約為13天 (3-120天)⁴、平均為18.6天 (4-64天)⁵。這些 SSRIs 所造成的副作用通常好發於開始治療後的前28天以及停藥後28天，其原因可能是病人因為憂鬱症發作或加重而開始治療，或是因為疾病發生或住院治療導致停藥。相對上隨著用藥時間越久 (超過85天)，因為憂鬱症的症狀緩解，所以由 SSRIs 所引起的副作用的發生率也隨之下降²。

肆、機轉

一、抗利尿激素分泌異常導致的低血鈉現象是經由兩個原因所造成：(一) 相對明顯的水份增加 (二) 輕微的鈉減少。SIADH 相關體內過多的水份，大部分存在於細胞內，所以病人通常無血壓升高、水腫等，體液過多的臨床症狀，但是會導致：(一) 腎絲球過濾速率 (glomerular filtration rate) 上升 (二) 心房利鈉肽 (atrial natriuretic peptide) 上升 (三) 腎素 (renin) 下降，進而促使鈉離子由尿液排泄出去。因此過量的 ADH 分泌，再加上水分攝取上沒有限制，使得腎臟再吸收的水份大量增加，尿液量減少，相對地使尿中的鈉及滲透壓 (osmolality) 增加，另外血管內的容積也會上升，而伴隨著低血鈉及血漿滲透壓降低。二、SSRIs 引起的低鈉血症主要是因為抗利尿激素分泌異常 SIADH 所產生的症狀，其詳細機轉尚未確定，可能機轉為：(一) 血清素作用在5HT1和5HT2受體上導致抗利尿激素 (antidiuretic hormone, ADH) 分泌 (二) 腎臟髓質對於 ADH 的反應增強 (三) 腎小管重設滲透壓感受器，使得分泌 ADH 的閾值下降 (四) SSRIs 可能抑制正腎上腺素 (norepinephrine) 的再吸收，因此正腎上腺素作用在 α1-adrenergic 受體而導致 SIADH 的發生^4,6。三、另一個可能造成低鈉血症的原因在於藥物之間的交互作用，SSRIs 為肝臟酵素 cytochrome P450 2D6的抑制劑，因此當病人同時服用一些由這個肝臟酵素所代謝的藥物時，因為代謝受到抑制導致血中濃度上升，可能間接地增強了對體內鈉離子穩定的干擾⁴。

伍、危險因子

年齡的增長被證實為 SSRIs 引起低鈉血症的危險因子之一。在文獻中指出，由 SSRIs 引起低鈉血症的個案中年齡大於60歲病人所占比例高達85%^4,7，其原因可能為其生理狀況隨著年齡增長而有所改變，腎臟功能開始變差，而漸漸地無法有效稀釋尿液及減少尿鈉的再吸收；生理性的 ADH 以及心房利鈉胜肽 (atrial natriuretic peptide) 分泌和反應的改變，最後導致水分留滯及鈉離子排除⁸。老人因為有較高的憂鬱症及其他疾病發生率，所以多重藥物的使用易有較多的藥物交互作用及副作用的產生，也是 SSRIs 引起低鈉血症的危險因子之一，而最常見與 SSRIs 的合併藥物依序為利尿劑 (30%)，抗精神病藥 (15.1%)，麻醉劑 (6.7%) 及口服降血糖藥 (4.1%)⁴。另一個可能的危險因子為性別，因為文獻中所被報導出的個案中有60-80%為女性病人，推究其可能原因為女性相較於男性具有更長的預期壽命、較高的憂鬱症罹病率以及較低的體重，所以有較高的機會使用 SSRIs 治療⁵。

陸、臨床症狀

SIADH 在臨床研究上的發現主要包括：血清鈉 < 135 mEq/L、血清滲透壓 < 280 mOsm/kg 以及尿液滲透壓 > 150 mOsm/kg，另外可能還會出現尿鈉 > 20 mEq/L，低血清尿素氮 < 10 mg/dL 和低尿酸 < 4 mg/dL 的情況^9-10。為了診斷 SIADH，其他會造成低血鈉的因素應先被加以排除，例如：水腫、高容積血症、低容積血症、低血壓、腎功能不良和腎上腺或甲狀腺功能異常。SIADH 臨床徵狀還包括了嗜睡、疲勞、精神錯亂、方向判定障礙、睡眠障礙、肌肉痙攣、厭食、噁心、嘔吐等，其嚴重程度則與血鈉下降到成為低血鈉症的速度有關，因此當血鈉尚未下降 < 130 mEq/L前，或病人長期呈現低血鈉的狀態時，上述臨床徵狀可能不會被觀察到¹¹。

柒、治療

針對 SSRI s所引起的容積正常低張性低鈉血症，所採取的治療取決於低血鈉的嚴重度及發生低血鈉的時間有多久。一開始是先停止使用引起 SIADH 的 SSRIs 以及水分攝取的限制 (每日約1000-1500 mL)。當嚴重的低鈉血症已引起中樞神經症狀時，則必須快速且小心地給予高張生理食鹽水 (NaCl 3% 15-80 mL/hr 或1-2 mL/kg/hr) 加上環利尿劑 (furosemide 1 mg/kg 或20-40 mg q6-12hr) 以避免神經學上的傷害。矯正血鈉的速率必須維持在一定範圍 (0.5 mEq/L/h或每24小時8-12 mEq/L)，設定約在48-96小時的期間矯正完全。初期每2-4小時監測血鈉濃度直至症狀緩解後，再以4-8小時頻率監測血鈉濃度至初始目標血鈉濃度至120-130 mEq/L，而不要超過血鈉濃度上限145 mEq/L。千萬要注意的是，過於快速地矯正低鈉血症須小心橋腦中心髓鞘溶解症 (central pontine myelinolysis, CPM) 的發生，其會導致病人產生四肢癱瘓及偽球性痲痺 (pseudobulbar palsy)，包括構音困難、吞嚥困難、情緒不穩及面肌肉麻痺，嚴重時會造成病人的意識昏迷、情緒障礙及認知問題。其他的治療包括：每日口服 urea crystals 30-60 g、demeclocycline hydrochloride 600-1200 mg、phenytoin sodium 200-300 mg 或 lithium carbonate 600-1200 mg，但是皆因效果不佳及其副作用而限制了他們的治療應用¹²。

捌、替代藥物

大部分的病人因為使用 SSRIs 而引起的低鈉血症，通常在2週後 (48小時-6週)血鈉會恢復正常⁴。然而現有的文獻指出，一旦使用 SSRIs 而引起低鈉血症時，轉換使用其他 SSRIs 藥品或其他類抗憂鬱藥，還是可能會有低鈉血症的產生；但也並不是每一個案再度以 SSRIs 給藥時就一定會出現低鈉血症，或許更改處方為三環抗憂鬱藥或是 Mirtazapine 會是個更佳的選擇³。從一篇收錄60746位65以上老年人平均追蹤5年的研究中指出，使用 SSRIs 的族群相較於未使用抗憂鬱藥族群有最高的風險比值 (hazard ratio, HR: 1.52 (95% CI 1.33-1.75)) 發生低鈉血症的副作用，其中又以 escitalopram 最高，依次為 fluoxetine、citalopram，然而 paroxetine、sertraline 及使用三環抗憂鬱藥 (tricyclic antidepressants) 和其他抗憂鬱藥族群，其發生低鈉血症的風險比值相較於未使用抗憂鬱藥族群則沒有顯著差異²。

玖、結論

近二十年來台灣憂鬱症和焦慮症盛行率比例倍增，而且這一個趨勢與同時期全國失業率、離婚率和自殺率具有高度的相關性¹³，因此其治療藥物基於安全性、耐受性、有效性、方便性的使用選擇更是一門重要的課題。SSRIs 的副作用比傳統抗憂鬱藥較少，而不會降低精神運動性的行為和認知的能力，因此在門診病人或預防疾病復發上被認為是個可以取代傳統抗憂鬱藥的不錯選擇。因此在開立 SSRIs 的處方時，大多會被提醒的副作用為皮膚、胃腸道、神經系統及生殖系統等，而本個案為65歲以上老年人，是 SSRIs 引起低鈉血症附作用的案例之一，由於低鈉血症其臨床症狀與一般神經系統副作用的臨床症狀無異，因此在醫師未常規監測血鈉情形下，往往被忽略其診斷。SSRIs 引起低鈉血症的處理原則在於先停止懷疑用藥，再予以限水及補充鈉離子，由本個案中得知，在未停止 SSRIs 之下且僅僅給予飲食上的食鹽補充是無法有效矯正其低鈉血症，而住院期間醫師更改抗憂鬱藥品處方 (sertraline → escitalopram → duloxetine)，雖然能避免與 warfarin 合併使用時所產生的出血風險¹⁴，但是從文獻中得知，其低鈉血症的發生率反而呈現增加的趨勢⁴，希望藉由本文可以讓大家在臨床上使用 SSRI 藥品發生低血鈉情形時能有所警覺與瞭解。