摘要

「腎病症候群」是由於腎病變造成腎絲球通透性增加，導致大量血漿蛋白透過尿液流失。臨床上典型症狀包括低白蛋白血症 (血漿 albumin 小於3.0 g/dL)、尿蛋白每天排出大於3.5 g、水腫以及高脂血症 (尤其是膽固醇 > 200 mg/dL)。原發性腎病症候群常見於六歲以下兒童，其中又以微小變化型 (minimal change disease, MCD) 最為常見。此類型大多對類固醇治療反應良好，然而，療程往往需要服用數週以上，因此對於早期症狀的控制很重要的。尤其當反應不佳時，故本文試由病歷分析，探討原發性腎病症候群的成因、預後與治療指引，做為藥學訓練小兒科教學之教案。

關鍵字： childhood nephrotic syndrome、minimal change disease (MCD)、兒童腎病症候群、微小腎病變

壹、前言

腎病症候群之病因在於腎絲球通透性增加，導致大量血漿蛋白透過尿液流失。因此，根據 UpTodate 2013 review 的定義，臨床上主要有四種症狀包含低白蛋白血症 (hypoalbuminemia < 3.0 g/dL)、尿蛋白 (proteinuria > 50 mg/kg/day 或尿液生化檢定 UP/UCr 每毫克肌酐酸尿蛋白大於3 mg)、水腫 (edema，多在眼皮四周、陰囊以及下肢)、高脂血症 (especially in hypercholesterolemia > 200 mg/dL)；前二者為臨床主要診斷，後二者不一定會出現。然而本案例2歲初次發病、96年6月與98年9月各發生一次，本次同樣因腎病而住院，由於四種症狀皆有，並且無其他繼發原因，住院期間家屬雖未同意作腎臟切片，但仍可能為原發性腎病症候群，故藉由病歷分析，探討原發性腎病症候群的成因、預後與治療方式作為藥學實習生小兒科教學之教案。

一、腎病症候群的成因

小兒腎病症候群以原發性最為常見，根據2011年發表在荷蘭所做的世代研究，原發型的腎病症候群發生率約每年每10,0000名兒童有1.5人罹病¹；另外根據1978年 ISOKD 的統計，發病的年齡層超過9成介於1-10歲，其中又以六歲以下居多²。原發性定義為排除可能繼發的原因包含系統性疾病 (如紅斑性狼瘡、過敏性紫斑症)、B型肝炎、鏈球菌感染或藥物 (如非固醇抗發炎藥物) 引起等相關問題；而所謂症候群係指因腎足狀細胞病變導致上皮細胞足突 (foot process) 消失 (圖一)，以致於通透性增加，造成大量血漿蛋白由小便中流失，而引起一系列的蛋白尿和全身性水腫。根據 International Study of Kidney Disease in Children (ISKDC) 收集1967-1974年期間共521位兒童的病理切片中發現，原發性腎病以腎小球病變為主，其中有77%在病理表現上為微小變化型 (minimal change disease, MCD)²。治療上，大部分在病理變化上呈現微小變化型的兒童，有高達九成對於類固醇 (prednisolone) 的標準療程有良好的反應以及預後，有80%的病童可以達到完全緩解的情形 (complete remission)³，然而仍有將近四分之ㄧ對類固醇反應無效，此時則建議病理切片找出潛在病因選擇適當治療⁴。

 

 

圖一 The pathology of minimal change disease

 

二、腎病症候群的預後

預後方面，如同上述所言，原發性腎病症候群以微小變化型 (MCD) 最為常見，根據 ISKDC 1997的研究334位微小變化型的小兒腎病有9成2的比例對類固醇有反應 (steroid responsive)⁵，並且大部分能完全緩解蛋白尿的症狀 (如 urinary protein excretion < 4 mg/m² per hour or 100 mg/m² per day)，而結果顯示經由初期類固醇治療後6個月內有4成以上未曾復發，僅2成復發1次，整體只有3%治療無效。而長期治療結果中有16%未曾復發，有6成連續兩年每年小於1次復發⁴。因此並不需要做腎臟切片，可利用 MCD 的診斷標準 (表一)，經驗性選擇類固醇作為開始的治療，大多可以達到緩解，預後良好，即使是反覆復發者 (frequent relapse) 亦多隨著年紀的增加而漸漸減少再發的次數而痊癒。一般而言，若是第一次發病後的6個月內沒有復發的情形，之後再復發的機會較低，也不會造成腎臟衰竭的情形^4,5。

 

儘管大部分的兒童對類固醇療法有反應，還是有70% 的兒童會有復發的情況⁶，因此增加了治療上的困難，尤其在使用類固醇的療程上；另外根據 ISOKD 於1984的研究，雖然類固醇療法使整體死亡率降至3%左右⁷，但是同時也有許多明顯的併發症，如肥胖，生長遲緩，高血壓，糖尿病及骨質疏鬆，因此以預防復發的前提之下，來確定類固醇療法的好處與壞處。根據2010 Cochrane database of systematic reviews：這篇文章蒐集了24個臨床試驗 (包含1726位兒童)，統合分析結果發現療程長短與復發風險呈現負線性相關 (RR = 1.26-0.112 duration，P = 0.03)。相較於只接受兩個月的治療會有60%以上之復發率，療程達到六個月 (不管是每天投藥或前四周每天投藥，接著隔天投藥) 都能有效降低復發率到33%，相對於副作用則沒有增加發生的風險⁸。

三、腎病症候群的治療指引

在2009年的共識會議中，美國小兒腎病專家針對腎病症候群制定一套治療的準則 (表二)⁹。準則中以類固醇為主，針對首次發病的治療建議前六週以 prednisolone 每天每公斤2 mg (最大劑量為60 mg/day)，之後再以隔天1.5 mg/kg 持續服用六週 (最大劑量為40 mg/day)；不過，臨床上對於 MCNS 的治療劑量，仍有不同的看法，以個案為例選擇 prednisolone 每天60 mg/m²或每公斤2 mg (最多80 mg/day)，直到檢測尿蛋白數值為陰性或連續三天微量則減量為隔天40 mg/m²（最多60 mg/day）治療4週。因此現在的醫學界，事實上還沒有一個劑量上的共識，所以由美國腎臟學會 (ISN) 成立之改善全球腎病預後組織 (KDIGO) 於2011年著手建立腎絲球腎炎治療指引，提供臨床照護實證基礎的參考並於2012公佈，其中對於兒童腎病症候群的初始治療建議，使用類固醇至少12週後並持續2-5個月減量 (Grade 1B) (表三)¹⁰，而劑量上最高建議則不超過60 mg/day。

四、治療原則

在診斷上，主要是以尿液檢查為主，試紙的檢查尿蛋白達3+到4+，但腎功能大多正常，不過臨床上約20%的病童會有微量血尿的情形。由於血清中白蛋白的流失，多呈現低下的現象 (< 2.5 g/dL) 而C3和C4多為正常或偏低。治療大致可分兩大類：一是支持性療法包括控制鹽分以防止水腫和高血壓並限制高油脂食物的攝取，而蛋白質適量即可。二是藥品治療，若嚴重缺乏白蛋白或明顯水腫，則考慮注射白蛋白 0.5-1g/kg over 4 hours) 小心配合利尿劑的使用 (1-2 mg/kg/per dose)，避免增加血栓的風險，其中以腎靜脈栓塞最常見，導致血尿、蛋白尿加劇或腎功能惡化的現象，但類固醇仍是腎病症候群主要的治療藥品。

貳、案例報告

個案為13歲男童，身高165公分、體重48.0公斤、BMI 值17.63；患有癲癇以及輕微失智。曾因腎病多次住院，2歲時初次發病，上次復發為2009年9月。患者3天前開始腹痛、食不下嚥、體重增加3公斤 (增加後為52公斤)、眼皮腫脹。經尿液檢查，尿蛋白4+ (標準值為 ≤ 30 mg/天。1+≈30 mg/dL；2+≈100 mg/dL；3+≈300 mg/dL；4+≈1000 mg/dL)；白蛋白低於1 (標準值為 > 3.5 g/dL），少尿；總膽固醇386 mg/dL (標準值為 < 200 mg/dL)；腹部超音波顯示有中量腹水。入院時意識正常、無發紺、無頭痛、無呼吸急促、體溫36.7℃、心跳108下/min、呼吸數24次/min、血壓偏低104/54 mm-Hg、肌酸酐 Scr 0.5 mg/dL。

經診斷為腎病症候群，用藥方面仍以類固醇為主，可抑制發炎反應，改善臨床症狀；此次發作屬於復發且非經常性，根據 KDIGO 建議以60 mg/m²或2 mg/kg 每天一次，之後改以40 mg/m²或1.5 mg/kg 隔天一次服用四週完成治療。從住院期間到出院後9/14為止（約三週）用到最大量；之後改以 Prednisolone 5 mg 8# qod 繼續給藥一個月並配合 cimetidine 使用減低胃腸不適。由於病人入院當天水腫情況更嚴重，因此入院期間併用 albumin 與 furosemide 來消除水腫，之後體重增加的趨勢減緩，並持續投與使體重逐漸降低，直到出院當天恢復到入院前的49公斤，由表四與表五對照可知。

 

 

參、討論

此案例有高蛋白尿、高血脂、血液中低白蛋白、水腫等特徵，為典型腎病症候群；病人兩歲時就有慢性腎病病史，有可能是原發性的腎病症候群。而本案例經由與實習生互動教學，並利用院內網路資源如 PubMed、Cochrane、UpTodate…等搜尋相關治療準則，以便探討個案用藥與治療目的，除類固醇用藥明確外其他則以生理機轉說明可能的成因並記錄討論的問題。

一、高血脂的成因

體內的膽固醇濃度一般由肝臟調節，合成的膽固醇會以 LDL 的形式形成脂蛋白進入血液，當 LDL 受體數目增加時，就會回收更多的 LDL。因此，可能由於腎絲球通透性增加，導致血液中白蛋白減少，造成肝臟分泌更多白蛋白，同時也增加脂蛋白的數量造成血脂異常，通常改善水腫與降低尿蛋白量，血脂應能恢復正常。但，臨床上考量可能對心血管造成損傷可選擇短效的 statins，不過 LDL 濃度的降低並未伴隨著蛋白尿量的減少及延緩腎功能的惡化，因此降血脂藥品仍未能被證明對腎臟病有明確的療效。

二、使用 Enalapril 的目的

ACEI 的作用機轉是在 RAAS (renin- angiotensin - aldosterone system，腎素一血管張力素一醛固酮)，抑制血管張力素轉化酶作用，使 angiotensin I (血管張力素I) 無法轉換成可以強烈收縮血管的 angiotensin II (血管張力素II)，除了控制血壓外也有助於減輕腎絲球內壓力而減少蛋白尿的流失，同時抑制腎臟發炎及纖維化。臨床上使用時機，當治療成效不佳時並用 ACEI 或 ARBs，能明顯改善尿蛋白的流失，如案例當中，當9/4加入 Enalapril 後尿蛋白有明顯下降 (4+→2+)。

三、補體數值變化的意義

目的為鑑別診斷發炎的原因，評估是否有自體免疫方面的疾病如狼瘡性腎炎、慢性活動性肝炎、或鏈球菌引起的心內膜炎及藥物導致的腎絲球腎炎…等而快速消耗補體C3、C4。但從血清檢查中發現卻是上升，可能是多種炎症合併的現象，則必須追蹤 vital sign、CBC/DC、urine or blood culture 評估可能的急性發炎或其他細菌性感染如腹水引起自發性腹腔感染或凝血功能異常導致血栓的可能…等。

肆、結論

慢性腎病症候群目前無法治癒，因此治療目標不是痊癒，而是延緩病程與消除病人不適 (通常即為主訴)。因此病人尿中蛋白還未回到合理範圍1+，但已降低50% (4+→2+) 達部份緩解，因此當水腫情況消失、體重恢復到入院前的標準即已出院，並後續追蹤治療。