摘要

本院自2011年7月於門、急、住醫囑系統，建置藥敏基因檢測提示機制，於用藥前提示執行 HLA-B 基因檢測，避免帶有 HLA-B*1502基因患者因使用 carbamazepine 造成 SJS/TEN，本研究為評估此醫令系統提示機制執行成效。研究執行時間自藥敏基因檢測提示機制建置前半年至建置後一年 (2011年1月1日至2012年6月30日)，藥物過敏基因檢測件數總件數共2630筆，其中 HLA-B*1502陽性232筆 (8.8%)。藥敏基因檢測提示機制系統上線前半年，檢測藥敏基因件數172筆 (約28筆/月)，HLA-B*1502陽性18筆 (10.5%)，同時期本院藥品不良反應通報資料庫，病人因服用本院處方 carbamazepine 引起 SJS/TEN 案例共3例。而提示機制上線後一年，檢測件數2458筆 (約204筆/月)，HLA-B*1502陽性214筆 (8.7%)，這一年中沒有一個病人因服用本院處方 carbamazepine 引起 SJS/TEN 之通報案例發生。利用藥敏基因檢測提示機制，可及早檢測出帶有特殊藥物過敏基因病人，避免藥品不良反應發生而導致住院，甚至危害生命。如此可避免不必要之龐大醫療費用支出並且有效降低社會成本。

關鍵字： carbamazepine、Stevens-Johnson syndrome、toxic epidermal necrolysis、HLA-B*1502

壹、前言

Carbamazepine 衛生署核准適應症為癲癇症、三叉神經痛、雙極性疾患、腎原性尿崩症、原發性舌咽神經痛，但也常 off-label 作為其他用途止痛使用 (例如糖尿病神經痛)。本藥品臨床上使用相當廣泛，不過，carbamazepine 也是台灣及東南亞最常造成嚴重皮膚藥品過敏反應—史帝文生氏強生症候群 (Stevens-Johnson syndrome；SJS) 及毒性表皮壞死溶解症 (toxic epidermal necrolysis；TEN) 的藥品¹。文獻顯示漢族 (Han Chinese) 因 carbamazepine 引起 SJS/TEN 發生率較歐美為高，且與人類白血球抗原 HLA-B*1502具有高度關聯性^2,3。2007年台灣衛生署與美國食品及藥物管理局 (FDA) 正式通告，病人帶有 HLA-B*1502基因，尤其亞洲族群在使用 carbamazepine 時會引發嚴重皮膚反應，因此建議使用前應進行基因型檢測⁴。2010年6月1日，健保局對於符合使用 carbamazepine 適應症病人，於首次用藥前，准予一次 HLA-B*1502基因檢測給付，檢測可能產生 SJS/TEN 潛在病人，並將該基因檢測結果註記於健保 IC 卡之過敏藥物欄位，提供醫師在開立該類藥物時參考，避免產生藥物傷害。2011年8月1日，健保局修正全民健康保險藥品付規定，醫師欲為病人處方 carbamazepine 成分藥品前，應先詢問病人是否對該藥品有過敏病史，若為不確認者或未檢測者，宜先行作 HLA-B*1502基因檢測。若檢測結果為陽性者，不得開立 carbamazepine 成分藥品之處方。本院自2011年7月於門、急、住醫囑系統，建置藥敏基因檢測提示機制，於用藥前提示做HLA-B基因檢測，避免帶有 HLA-B*1502基因患者因使用 carbamazepine 造成 SJS/TEN。本研究為評估此提示機制執行成效，並統計分析此機制執行前後 carbamazepine 引起之相關藥品不良反應通報案例。

貳、材料與方法

本院於2011年7月起於門、急、住醫囑系統，建置藥敏基因檢測提示機制之醫令系統管控流程 (圖一)。管控流程為醫師開立 carbamazepine 成分藥品 (含多種不同劑型、學名、商品名) 時，電腦會自動比對是否有 HLA-B*1502基因檢測記錄，若無檢測記錄，系統會提醒醫師是否須檢測 HLA-B*1502基因，並自動帶入檢驗項目開立畫面 (圖二)；若有基因檢測記錄且檢測結果為 HLA-B*1502陽性，系統會管制處方開立且於電腦畫面以紅底白字跳危險通知此病人基因可能會導致 SJS 皮膚反應，規定不得開立藥品 (圖三)；若病人有基因檢測記錄且檢測結果為 HLA-B*1502陰性，處方則可正常存檔列印，希望能藉由用藥前檢測特殊相關藥物過敏基因，避免病人因使用 carbamazepine 造成 SJS/TEN。

 

 

統計病人抽血檢測藥物過敏基因件數，時間自藥敏基因檢測提示機制建置前半年至建置後一年 (2011年1月1日至2012年6月30日)，分析其中檢測結果為 HLA-B*1502陽性件數，並且檢視同一時期本院藥品不良反應通報資料庫，因使用 carbamazepine 引起之相關藥品不良反應通報案例件數。

參、結果

統計藥物過敏基因檢測件數，此研究執行期間總件數2630筆，其中 HLA-B*1502陽性232筆 (8.8%)。藥敏基因檢測提示機制系統上線前半年，自2011年1月1日至2011年6月30日，檢測藥敏基因件數172筆 (約28筆/月)，其中 HLA-B*1502陽性18筆 (10.5%)；而藥敏基因檢測提示機制上線後一年，自2011年7月1日至2012年6月30日，檢測藥敏基因件數2458筆 (約204筆/月)，其中HLA-B*1502陽性214筆 (8.7%)。我們發現2012年1月檢測件數較低 (116筆)，可能與該年度農曆新年假期有關 (圖四)。

 

審視同時期本院藥品不良反應通報資料庫，於藥敏基因檢測提示機制上線前半年，病人因服用本院處方 carbamazepine 引起 SJS/TEN 案例共3例，3例皮膚切片皆為 SJS，Naranjo scale 相關性評估皆評為可能或極有可能，這3例病人於住院治療期間，執行基因檢測結果皆帶有 HLA-B*1502基因。而藥敏基因檢測提示機制上線後一年內，沒有一個病人因服用本院處方 carbamazepine 引起 SJS/TEN 之通報案例發生，僅有3名病人因服用外院處方 carbamazepine 引起 SJS/TEN 至本院就診通報。

肆、討論

史帝文生氏強生症候群 (SJS) 與毒性表皮壞死溶解症 (TEN)，會造成表皮細胞死亡，導致真皮與表皮剝離，兩者皆屬於罕見但嚴重藥品不良反應並且難以預防。目前認為兩者為同一個疾病之不同表現，主要差別在於後者造成較大體表面積表皮剝落壞死且後遺症及預後較差，[SJS 皮膚剝離面積佔全身體表面積 < 10%，TEN 為 > 30%，而 SJS-TEN 重疊症候群 (SJS-TEN overlapping syndrome) 則是介於兩者之間]。即使給予治療，SJS 死亡率約1-5%，TEN 死亡率可以高達25-35%；其中老年人及皮膚剝離面積較大病人死亡率較高，且超過半數 TEN 倖存者有長期後遺症，例如眼瞼眼球粘連、瞼內翻、皮膚疤痕、不規則色素沉著、陰道粘連、指甲變形萎縮、瀰漫性脫髮等^5,6。

造成 SJS/TEN 原因包括藥物、感染、癌症等，其中藥物為最主要原因，佔所有原因的70-90%。藥物引起 SJS/TEN 發生率則因不同族群而有顯著差異，歐美發生率每百萬人年約2-3例，藥物以 sulfonamides、NSAID 及 phenobarbital 為主，而 carbamazepine 所佔比例低約5-6%；漢族因使用藥物造成 SJS/TEN 發生率為每百萬人年約8例，其中漢族佔人口比例絕大多數的國家，例如台灣及東南亞地區，carbamazepine 是最常引起 SJS/TEN 的藥物，所佔比例約 25-33%^1,2。

病人帶有 HLA-B*1502基因，使用 carbamazepine 引起 SJS/TEN 風險遠高於沒有此基因者 [odds ratio 1357 (95%信賴區間為193-8838；P值 = 1.6×10^-41)]。以 HLA-B*1502基因作為標記 (marker) 來評估病人使用 carbamazepine 引起 SJS/TEN，具有98.3%敏感性及95.8%特異性，而 HLA-B*1502基因與斑狀丘疹 (maculopapular eruption) 及過敏性症候群 (hypersensitivity syndrome) 之關聯性較低，故無法用來作其鑑別診斷^2,3,7。HLA-B*1502基因陽性比例於不同族群間有高度差異性，其中漢族比例較高 (8.6%)，而歐美國家則低於0.4%¹，這也許說明為何 carbamazepine 引起 SJS/TEN 發生率在漢族較歐美國家為高的原因。

Chen 等人分析台灣全民健康保險研究資料庫資料發現，2002至2004年每年新增加使用 carbamazepine 病人平均約49703人，因使用 carbamazepine 引起 SJS/TEN 人數每年平均約115人 (0.23%)⁷。此外他們也進行一前瞻性研究，此研究共包含23個醫療院所，共收錄4877位經診斷符合 carbamazepine 用藥適應症，於用藥前先作基因檢測，結果發現有7.7%帶有 HLA-B*1502基因，這些病人不給予 carbamazepine，而改以其它替代藥物進行治療；而未帶有 HLA-B*1502基因病人則以 carbamazepine 治療。所有收錄病人經過兩個月追蹤，並無任何病人發生 SJS 或 TEN⁷。若依台灣 carbamazepine 引起 SJS/TEN 平均發生率0.23%計算，此研究理應出現約10名 SJS 或 TEN 病人 (4120*0.23%≒10。註：有服用 carbamazepine 且可追蹤者共4120位)，但其結果卻是無一人出現 SJS/TEN⁷。因此，病人用藥前進行 HLA-B*1502基因檢測，確實可有效避免發生 SJS/TEN。

隨著 HLA-B*1502基因檢測增加，使用其它替代藥物機會也增加。不過，2008年12月24日，FDA 曾發出藥物安全通告，phenytoin 引起 SJS/TEN 也與 HLA-B*1502基因相關，病人帶有 HLA-B*1502基因選擇使用其他替代藥品時，也應避免使用 phenytoin¹⁰。另外，病人若已長期使用 carbamazepine 而無皮膚症狀者，carbamazepine 可以繼續使用，不需作基因檢測，因為 SJS/TEN 主要發生在使用前二個月內^5,6。

病人於使用藥物前先作相關基因檢測，來避免高風險病人因使用藥物而導致嚴重藥品不良反應是許多藥物基因體學 (pharmacogenomic) 研究的目標；然而在臨床實際應用上，仍需多方面考量：包括相關藥品不良反應發生率及嚴重程度、基因檢測作為預測指標之敏感性和特異性以及當檢驗結果為陽性時是否有相同療效之替代藥品。Carbamazepine 是台灣最常造成 SJS/TEN 的藥物，雖然其發生率甚低，但是 SJS/TEN 是屬於嚴重甚至致命的不良反應，所造成的相關社會、醫療成本、藥害救濟相當高，又倖存者往往有長期後遺症甚至永久傷害。HLA-B*1502基因檢測已證實具有相當高敏感性和特異性，且全民健保已納入給付規範，不需增加病人額外負擔，當檢測結果為陽性時，也有多種療效相似且相對安全替代藥品可以使用 (例如：valproic acid)¹。

電腦醫令系統建置對於病人用藥安全有正面助益，可以降低處方輸入錯誤、劑型錯誤、劑量錯誤、藥名錯誤、重覆用藥、給藥頻率不當等疏失；並更進一步發展到包含提供知識如藥典、藥物交互作用警示、比對病人藥物過敏紀錄、藥品極量提醒或管制等功能，如此可有效提升醫療品質。我們將 carbamazepine 藥敏基因 HLA-B*1502檢測提示機制建置於醫令系統，來避免帶有 HLA-B*1502基因者因使用該藥品而造成傷害。執行結果顯示醫令系統建置藥敏基因檢測提示機制上線後一年內，沒有一位病人因服用本院處方 carbamazepine 引起 SJS/TEN。若依台灣 carbamazepine 引起 SJS/TEN 平均發生率0.23%計算，由於此醫令系統的建置，本院一年內可避免約5位病人因使用 carbamazepine 引起 SJS/TEN (2458*0.23%≒5)。又分析此次研究基因檢測結果，HLA-B*1502陽性所佔比例為8.8%，也與文獻資料 (8.6%) 相當^8,9。

台灣自1999年開始實施藥害救濟，讓病人在合理用藥情況下若發生無法預期之藥品不良反應，導致病人嚴重殘疾甚至死亡時，以保障病人可以獲得及時救濟。不過，隨著藥物基因體學進展與應用，例如 HLA-B*1502與 carbamazepine 引起 SJS/TEN 之間的關聯性，使得藥害防治有著重大進步，從過去只能消極地於藥害發生後給予救濟，如今可以積極地轉變為用藥前預防藥害發生。台灣於2011年8月1日已將 HLA-B*1502基因檢測納入全民健保給付範，我們可以利用醫令系統藥敏基因檢測提示機制，來及早檢測出帶有特殊藥物過敏基因病人，以避免藥品不良反應發生而導致住院、影響工作，甚至危害生命，如此可避免不必要之龐大醫療費用支出 (如延長住院天數、增加醫藥費用、藥害救濟等)，有效降低社會成本。