摘要

2007年藥物不良反應通報中心，雖曾發布 bisphosphonate 類藥品與心律不整之安全性報告，但到目前為止，仍未有足夠的資料及文獻對其安全性作出評估。根據2013年之整合分析發現，由觀察性研究與臨床試驗結果可知道，使用雙磷酸鹽類藥品相對於未使用者而言，前者顯著增加心律不整之風險，但卻未增加中風及心血管死亡率。根據目前藥品上市後研究及藥理研究，仍無法清楚地了解，使用雙磷酸鹽類藥品對於心房顫動及其他心血管疾病之風險。因此，對於雙磷酸鹽類藥品之安全性評估，仍須要有更長時間、不同領域來進行分析與探討。

關鍵字： 雙磷酸鹽類、心律不整、安全性評估、bisphosphonate、atrial fibrillation、safety assessment

壹、前言

骨質疏鬆症 (Osteoporosis) 為一種因為年紀、飲食、運動及生活習慣所造成的骨骼方面疾病，其特色則是會逐漸改變骨骼之密度及機能，最後可能導致病人因骨折及跌倒等問題，造成病人死亡或長期臥床。因骨質疏鬆所造成病人生活品質下降，目前有許多藥品可用來治療骨質疏鬆，如：選擇性雌性激素調節器 (SERMs)、抑鈣激素 (salmon calcitonin)、雙磷酸鹽類 (bisphosphonate)、副甲狀腺素 (parathyroid hormone) 等皆是。

但於2007年10月04號，藥物不良反應通報中心發佈一篇新聞稿，說明雙磷酸鹽類藥品之安全性，其內容提到「新英格蘭醫學期刊 (The New England Journal of Medicine) 最近發表的一篇論文，提出病人接受雙磷酸鹽類藥品治療者比接受安慰劑的病人，有較高的嚴重型心房顫動 (atrial fibrillation) 發生率(在 Reclast 組為治療組：安慰劑組＝1.3%：0.5%；在 Fosamax 組為治療組：安慰劑組＝1.5%：1.0%），該研究中心定義的「嚴重型心房顫動」係指危及生命或需要住院之心房顫動¹。」根據本新聞稿可知道，於國外研究中發現雙磷酸鹽類藥品具有增加病人嚴重型心房顫動之發生率。藥物不良反應中心也針對此問題進行評估，但認為於全國藥物不良反應資料庫，尚無疑似因使用雙磷酸鹽類藥品導致心房顫動之不良反應報告。因此，針對此問題則暫時以觀察及後續風險評估作為其最後之結論。

因骨質疏鬆症病人也部分使用雙磷酸鹽類，而目前最常討論之嚴重性副作用為下顎關節壞死，根據2007年之研究，其對心血管疾病仍有部分影響，但此議題並未受到深入討論，因當時仍未有大型之藥物流行病學之研究，以探討其影響範圍及發生率，更進一步則是對其發生時間及機轉仍未有明確之了解。

貳、雙磷酸鹽類副作用

口服之雙磷酸鹽類常見之副作用包含：腸胃道問題、低血鈣、次發性高副甲狀腺素、骨骼肌痠痛、下顎關節壞死等問題；口服之雙磷酸鹽類常見之副作用除上述之外，還有如腎毒性等皆是常見之副作用。

而根據 Liberman 等人 (1995年)，發表於新英格蘭醫學期刊之試驗中指出：597位使用 alendronate 之停經後女性中，共有121位 (20.2%) 受試者於觀察期間具有腸胃道副作用，但其中只有1.5%病人有較嚴重之腸胃道副作用²。根據早期之臨床試驗，已發現雙磷酸鹽類藥品具有腸胃道副作用之問題，其可能之因素為雙磷酸鹽類因容易受到食物之影響，所以絕大部分採空腹時服用，而睡前使用則是最佳之時機，但因許多病人於使用完藥品後，容易直接睡覺或採坐姿，導致藥品容易卡在食道與賁門口。而藥品在到達胃部前則已崩散，導致藥物大量集中於食道或賁門口釋出，傷灼食道及賁門口。有一大型藥物流行病學研究指出，使用雙磷酸鹽類導致病人罹患食道癌機會確實有上升之趨勢³。但此問題，目前仍未有共識或研究報告指出，雙磷酸鹽類藥品使用確實會增加其罹患食道癌之風險。

雙磷酸鹽類除常見之副作用外，近十年最常被討論之嚴重副作用及毒性則為其導致病人之下顎關節壞死。於2003年時，由 Marx (2003年) 所提出第一篇個案系列報告指出，36位下顎關節壞死病人皆曾暴露過不同雙磷酸鹽類藥品 (pamidronate 及 zoledronate)，其嚴重度又屬於第四期暴露之下顎關節壞死⁴。最新之研究更顯示出，對於雙磷酸鹽類所造成下顎關節壞死之因素，可能是來自於病人所攜帶之基因，若病人攜帶有 A/C rs2297480多型性片段，則使用雙磷酸鹽類藥品後，可能會產生下顎關節壞死或關節方面之問題⁵。

參、 雙磷酸鹽類與心律不整相關性藥品上市後研究

Black等 (2007年) 於2007年所發表一篇納入7765位停經後女性骨質疏鬆 (平均年齡：73歲) 之治療效果，分別以 zoledronic acid 與安慰組來做比較，雖原本之評估目標為治療效果，但由其副作用之紀錄，卻發現3875位病人接受 zoledronic acid 類藥品治療與3861位接受安慰劑的病人作一比較，前者共有50位 (1.3%) 產生嚴重型心房顫動，而安慰劑組則有20位 (0.5%)，其結果顯示，使用 zoledronic acid 有較高之嚴重型心房顫動發生率¹。而同年，Black 與另一位研究者 Cummings (2007年)，又針對1997年所執行之臨床試驗 Fracture Intervention Trial (FIT)，共6459位停經後女性 (平均年齡：69歲) 重新進行評估。發現於四年間使用 alendronate 之停經後女性共有47件產生嚴重型心房顫動 (1.5%)，而安慰劑組則有31件 (1.0%)，其相對風險比為1.51 (95% confidence interval [CI]，0.97 to 2.40)⁶。

Sørensen 等 (2008年) 採用大型資料庫，進行分析雙磷酸鹽類所造成心房顫動之問題；作者採用丹麥 (Denmark) 之四個地區健康保險申報資料進行分析，其研究設計採個案對照分析 (Case-Control study)，以進行研究之探討。其個案組採用此保險資料庫中，第一次被診斷為心房顫動的女性骨質疏鬆患者，並以1比4方式進行配對找出對照組。經由此研究之結果得知，從曾經暴露過，乃至目前暴露於雙磷酸鹽類之患者，就13 ,586位個案組相對於68,054位對照組而言，並無顯著性增加其罹患心房顫動之發生，其相對危險比為0.95 (95% CI:0.84 to 1.07)⁷。

同年間，Heckbert 等 (2008年) 也利用相同之方式發表了一篇藥物流行病學之研究；作者採用華盛頓州的一個健康保險資料庫進行分析，其研究藥品，主要針對於使用 alendronate 之停經後骨質疏鬆女性，本篇研究也採用個案對照分析以進行研究之探討。其個案組為追蹤期間於此資料庫中第一次被診斷為心房顫動之骨質疏鬆病人，並依照相同資料庫中患有高血壓、高血壓治療者、年紀及進入保險年限進行配對找出對照組。由結果中可得知，於719位個案組 (平均年齡：75歲) 中共有47位曾經使用過 alendronate，和966位對照組 (平均年齡：71歲) 中共40位曾經使用過 alendronate，其校正後之勝算比為1.86 (95% CI:1.09-3.15)。雖然被診斷為心房顫動病人，相對於高血壓治療患者有1.86倍機會使用過 alendronate 且具有顯著性差異⁸。若根據此兩篇之研究，仍未能了解雙磷酸鹽類藥品是否真正會造成嚴重心房顫動或其他心血管疾病之問題。

於2009年期間，有許多不同類型之研究更深入探討是否雙磷酸鹽類藥品是否真正會造成嚴重心房顫動。Grosso 等 (2009年) 使用英國之健康保險資料庫進行分析，其研究方法則採用自我個案系列評估方式進行分析；於此研究中共納入2195位女性病人 (平均年齡：82歲)，其觀察之研究對象包含1489位使用 alendronate 及649位使用 risedronate。根據其結果可得知，暴露於雙磷酸鹽類藥品後並未增加觀察對象心房顫動之發生率1.07 (95% CI：0.94-1.21)⁹。而2009年間，Bunch 等 (2009年) 分別使用美國一個當地的試驗及一個健康保險資料進行世代研究分析；其對象主要為使用雙磷酸鹽類 (alendronate、risedronate、ibandronate、zoledronic acid、etidronate) 之病人，並以1比4方式配對其年紀、性別、納保年之未使用雙磷酸鹽類之對照組。於當地試驗之資料庫共納入9,525位使用雙磷酸鹽類藥品 (平均年齡：59歲) 及98位未使用雙磷酸鹽類藥品 (平均年齡：65歲)，由結果中可得知，於個案組共有964位(10%) 中被診斷患有心房顫動，而對照組共10位 (10%)，其風險比為0.90 (95% CI：0.48-1.68)。另一方面，於健康保險資料共納入29,996位使用雙磷酸鹽類藥品 (平均年齡：51歲) 及7,489位未使用雙磷酸鹽類藥品 (平均年齡：52歲)，其結果也顯示出，個案組共有792位 (3%)中被診斷患有心房顫動，而對照組共220位 (3%)，其風險比為0.82 (95% CI：0.66-1.01)。於兩個資料庫中，皆無法觀察到暴露於雙磷酸鹽類後，相較於未暴露者之組別於觀察期間有較高之心房顫動之發生率¹⁰。

而台灣藥物不良反應中心於2007年時，也針對其通報案件之資料進行評估後，認為其兩者未有任何個案報告出現，因此需長期追蹤與觀察。而 Huang 等 (2009年)，也針對台灣之個案進行藥物流行病學之評估，作者使用台灣國家衛生研究院所發布之健康保險資料庫進行全國之分析，其研究設計為世代研究，以 alendronate 作為個案組，並以 raloxifene 為對照組，追蹤兩組間於產生心房顫動、心肌梗塞發生率方面是否有所差異。由其結果中可發現，心房顫動方面，於兩組間之發生率並無顯著性差異 (HR：1.28；95% CI：0.86-1.90)，但使用 alendronate 相對於 raloxifen 卻有較高之機會被診斷為心肌梗塞 (HR：2.24；95% CI：1.07-4.71)¹¹。

關於雙磷酸鹽類藥品對於心血管之問題，由心房顫動到心肌梗塞都有研究報告指出，長期使用可能導致不同之心血管疾病。雖然許多研究者透過大型資料庫分析，但其結果有所不同，因此，於2010年時，Bhuriya 等 (2010年)，使用從2007年至2009年資料進行了文獻之回顧與整合分析 (meta-analysis)，再次評估是否使用雙磷酸鹽類會增加病人其他心血管之副作用，由其結果中，可發現四篇大型臨床試驗之結果，顯示出使用雙磷酸鹽類之藥品相對於安慰劑組有較高之心房顫動發生率¹²。同年間，由 Kim 等 (2010年)，也針對本議題進行了觀察性試驗之整合分析，作者將觀察性研究分為世代研究及個案對照研究，兩種研究方式進行個別分析。由結果得知，無論採用何種研究方法進行評估，雙磷酸鹽類於心房顫動之發生率，皆無較高之風險¹³。但直到2013年，由 Sharma 等 (2013年)，所進行之整合分析中發現，經由6篇觀察性研究與6篇臨床試驗結果可知道，使用雙磷酸鹽類藥物相對於未使用者會增加約1.27倍心律不整之風險 (OR 1.27 95% CI 1.16-1.39)，但未增加中風 (OR 1.07 95% CI 0.85-1.34) 或心血管死亡率 (OR 0.92 95% CI 0.68-1.26)¹⁴。

肆、 雙磷酸鹽類藥品與心律不整之藥理機轉研究

由2007年至2013年間，針對雙磷酸鹽類與心臟或心血管疾病的藥理及毒理機轉之研究並不足夠，因此無法清楚了解雙磷酸鹽類如何影響心臟細胞或其他血管細胞。2009年，由 Kemeny-Suss 等 (2009年)，利用心臟細胞進行 alendronate 之體外試驗研究，作者利用 alendronate 加入兔子及老鼠之心臟細胞後，進行鈣離子動力學通透及電位影響之研究，由其結果中，可了解短時間 (5分鐘) 暴露於 alendronate 會顯著性改變細胞質鈣離子游離濃度，且經由咖啡因誘導所釋放之鈣離子也會被改變；此外，若針對48小時之變化中，更可以觀察到細胞質內之游離鈣離子濃度，因 alendronate 加入後，導致咖啡因誘導鈣離子通透改變且隨時間增加的表現更為明顯。而作者最後仍認為，無論短時間或長時間之暴露，雙磷酸鹽類藥品極有可能是因其改變鈣離子通透，導致心房顫動，但仍須有更多長時間及人體相關研究才能完全了解其機轉¹⁵。

伍、結論

從2007年起，由新英格蘭醫學期刊所刊登出關於雙磷酸鹽類藥品所引起心房顫動發生率之機會上升開始，由病人及處方醫師到研究者，無不關心此議題，因骨質疏鬆症患者需長期服用此類藥品，以預防疾病之惡化外，許多不同疾病人都可能會暴露於雙磷酸鹽類藥品。但根據目前所整合的分析資料及文獻，仍無法清楚地了解，對於心房顫動及其他心血管疾病是否與使用雙磷酸鹽類藥品有關？因此，對於雙磷酸鹽類藥品是否真正會引起心房顫動或其他心血管疾病之風險，仍須要有更長時間、不同領域進行分析與評估。