摘要

目前，全世界約有1億8,500萬C型肝炎病人。其中五分之一感染C型肝炎病毒的病人將演變成肝硬化。傳統上，治療C型肝炎的藥品為干擾素與抗病毒藥品 ribavirin。新型、直接作用，可針對C型肝炎病毒生活史不同階段的抗病毒藥物目前正研發中。本文將統整C型肝炎治療新藥非結構性 (nonstructural) NS3/4A 蛋白酶抑制劑療效與不良反應的相關資料，根據實證，提供藥師治療相關建議。

關鍵字： C型肝炎、NS3/4A 蛋白酶抑制劑、臨床藥學、hepatitis C、NS3/4A protease inhibitor、clinical pharmacy

壹、前言

C型肝炎 (hepatitis C) 是臺灣地區盛行率第二高的病毒性肝炎，僅次於B型肝炎。C型肝炎透過血液、體液傳播，感染後，約80%進展為慢性感染，25%在25年內演變成肝硬化 (cirrhosis)，25%肝硬化病人可能演變成肝細胞腫瘤 (hepatocarcinoma)¹。過去，除傳統抗病毒藥品 ribavirin 與干擾素 (interferon) 以外，並沒有其他藥物治療選擇。隨著醫學進步，直接作用於C型肝炎病毒的藥物已經上市，並在臨床試驗中取得初步治療成果，本文將介紹C型肝炎治療新趨勢 NS3/4A 蛋白酶抑制劑 (protease inhibitor)。

貳、C型肝炎治療藥物機轉

過去20年，C型肝炎病毒感染人類的分子機轉逐漸被解密，C型肝炎病毒 (hepatitis C virus; HCV) 是一種正旋 RNA 病毒，會解碼一種多蛋白 (polyprotein)，經過蛋白切割後形成10個多胜肽 (polypeptide)，這些蛋白質可以分為結構性與非結構性；其中，非結構性蛋白質 NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A 與 NS5B 會與病毒 RNA 形成複合體，開始病毒複製²。傳統治療C型肝炎藥品干擾素，透過誘發干擾素刺激之宿主基因來抑制 HCV 病毒複製，而另一種抗病毒藥品 ribavirin 的抗病毒機轉複雜，但與干擾素併用時，治療C型肝炎之效果更佳 (表一)³。

 

表一 C型肝炎治療藥品作用機轉與主要不良反應⁶

藥品分類	作用機轉	藥品	主要不良反應
干擾素 (interferons)	引發免疫反應，抑制病毒複製	interferon alfa 2a interferon alfa 2b peginterferon 2a peginterferon 2b	中性球低下、血小板低下、貧血、噁心、皮疹、咳嗽、精神異常
ribavirin	可能與直接或間接抑 制 HCV 病毒複製有關	ribavirin	貧血、致畸胎性
HCV 蛋白酶抑制劑	直接抑制 HCV NS3/4A 絲胺酸蛋白酶	simeprevir boceprevir telaprevir	貧血、搔癢、皮疹、光敏感性、膽紅素短暫上升
HCV NS5A 抑制劑	直接抑制 HCV NS5A， 可能影響病毒 RNA 複製	daclatasvir ledipasvir	疲倦、頭痛、噁心
HCV NS5B 抑制劑	抑制 RNA 依賴性聚合酶	sofosbuvir	疲倦、頭痛、噁心

 

近來研發之C型肝炎治療藥品皆屬於小分子抑制劑 (small molecule inhibitor)，主要針對 NS3/4A 絲胺酸蛋白酶 (serine protease) 及 NS5B RNA 依賴性 RNA 聚合酶。其他研發中的治療標的包括 NS5A 病毒蛋白、核心蛋白 (core protein)、p7蛋白與 NS4B 蛋白。

 

參、NS3/4A 蛋白酶抑制劑

Boceprevir 是一種 NS3/4A 蛋白酶抑制劑，適用於第一基因型的慢性C型肝炎治療，需要與聚乙二醇干擾素 (pegylated interferon) 及抗病毒藥品 ribavirin 併用，可用於代償性肝臟疾病，包括肝硬化 (cirrhosis)，未經治療、治療失敗，例如無反應、部分反應或再發的病人。

Boceprevir 曾經在一項隨機分派雙盲研究中檢驗其臨床療效與安全性。這項研究針對過去未曾接受治療的慢性C型肝炎第一基因型之成人病人，隨機分派為三組，分別是標準治療組 (peginterferon-ribavirin) 治療44週、boceprevir 加上 peginterferon-ribavirin 治療24週，在這一組中，如果治療8到24週之間，仍偵測得到 HCV RNA，則延長治療至44週；第三組是直接接受 boceprevir 加上 peginterferon-ribavirin 治療44週⁴。

這項隨機分派研究共收納938位非黑人以及159位黑人受試者，在非黑人受試者中，持續性病毒反應 (sustain virologic response; SVR) 於第一、二、三組分別為40%、67% (與第一組相比達統計顯著差異；p < 0.001) 與68% (與第一組相比同樣達統計顯著差異；p < 0.001)。在黑人受試者中，SVR於第一、二、三組分別為23%、42% (與第一組相比達統計顯著差異；p = 0.04) 與53% (與第一組相比同樣達統計顯著差異；p = 0.004)。因為血液不良反應，例如貧血而需要調整劑量的比率，未接受 boceprevir 治療為13%、接受 boceprevir 治療為21%，停藥比率為1%及2%⁴。

成功達到 SVR 的預測因子包括人種 (非黑色人種優於黑色人種)、治療前 HCV RNA 濃度低於400,000者優於濃度大於400,000者)、年齡 (低於40歲者優於超過40歲者)、是否有肝硬化 (無肝硬化者優於肝硬化者)、曾經使用 statin 類藥品 (有使用的優於未使用的)⁴。

不良反應方面，因為 boceprevir 需與干擾素及 ribavirin 併用，因此會增加血液不良反應風險，包括貧血、中性球低下機率及嚴重度。在臨床研究中，併用 boceprevir 者相較於未併用者，血紅素值低於10 g/dL 及8.5 g/dL 的比率都顯著較高。而與貧血有關的不良反應，例如呼吸困難、運動後呼吸急促、頭暈等比率，併用 boceprevir 受試者都顯著較高。因為貧血或貧血相關不良反應而需要調整劑量的比率，併用 boceprevir 者約26%，相較於僅使用干擾素及 ribavirin 者13%為高，但是因為貧血而需要永久停藥的比率很低，皆為1%。併用 boceprevir 而需使用紅血球生成素 (erythropoiesis stimulating agents; ESAs) 比例為43%，比未使用之24%顯著較高。因此，加上 boceprevir 後，需定期追蹤血紅素值，並且教育病人，如果有貧血相關症狀，都應立即就診並且進行必要之檢查並調整藥品劑量⁴。

許多藥品不得與 boceprevir 併用，詳見表二。這些藥品與 boceprevir 併用時將造成顯著之不良反應，或是加強併用藥品之療效或副作用，需特別注意⁵。

 

表二 不建議與 Boceprevir 併用之藥品⁵

藥品分類	相關藥品	臨床效應
Alpha 1 受體拮抗劑 Alpha 1-adrenoreceptor antagonists	Alfuzosin、doxazosin、 silodosin、tamsulosin	加強 alpha 1 受體拮抗劑之不良反應，例如低血壓或勃起功能障礙
抗癲癇藥物 Anticonvulsants	Carbamazepine、phenobarbital、phenytoin	可能降低 boceprevir 抗病毒效果
抗分支桿菌藥物 Antimycobacterial agents	rifampin	可能降低 boceprevir 抗病毒效果
麥角鹼衍生物 Ergot derivatives	dihydroergotamine、ergonovine、ergotamine、methylergonovine	可能增加急性麥角中毒症狀，例如周邊血管痙攣、缺血等
促進腸胃道運動藥物 GI Motility Agent	cisapride	可能增加心律不整風險
中草藥 Herbal products	聖約翰草 St. John's wort	可能降低 boceprevir 抗病毒效果
HMG-CoA 還原酶抑制劑 HMG-CoA reductase inhibitors	lovastatin、simvastatin	可能增加肌病變風險，包括橫紋肌溶解症
口服避孕藥物 Oral contraceptives	drospirenone	增加高血鉀風險
PDE5酵素抑制劑 PDE5 enzyme inhibitor	sildenafil或tadalafil	增加 PDE-5抑制劑相關副作用，包括視覺異常、低血壓、勃起功能異常、昏厥等
安神藥物 Neuroleptic	pimozide	可能增加心律不整風險
鎮靜安眠藥物 Sedative/Hypnotics	triazolam	延長鎮靜安眠作用甚至呼吸抑制

 

Boceprevir 的建議劑量為800 mg (4顆200 mg 膠囊) 每天三次，與食物併服，且必須同時接受干擾素及 ribavirin 治療。用於治療沒有肝硬化之C型肝炎時，第一至四週先使用干擾素與 ribavirin，在第五週加上 boceprevir，之後再根據 HCV RNA 量決定治療療程長度 (表三)。對於已經肝硬化之C型肝炎病人，第一至四週先使用干擾素與 ribavirin，在第五週加上 boceprevir，直接治療共48週⁵。

 

表三 根據C型肝炎病毒量決定療程長度之建議⁵

	治療第8週	治療第24週	臨床建議
過去未接受治療	偵測不到 HCV RNA	偵測不到 HCV RNA	完成28週療程
	偵測到 HCV RNA	偵測不到 HCV RNA	延長至36週療程，之後停用 boceprevir，僅使用干擾素及 ribavirin 到48週
曾接受治療，但只有部分反應或治療後再發	偵測不到 HCV RNA 偵測到 HCV RNA	偵測不到 HCV RNA 偵測不到 HCV RNA	完成36週療程 延長至36週療程，之後停用 boceprevir，僅使用干擾素及 ribavirin 到48週
之前治療無反應	偵測到或偵測不到 HCV RNA	偵測不到 HCV RNA	完成48週療程

 

特殊族群方面，孕婦不得使用 boceprevir，因為該藥品必須與干擾素及 ribavirin 併用 (ribavirin 懷孕分級為X、boceprevir 為B)，可能造成畸胎或胚胎異常。目前並不知道 boceprevir 是否分泌到乳汁中，鑒於不良反應的可能性，必須決定哺乳或停用 boceprevir，並權衡其好處及風險。肝臟或腎臟功能不全病人，並不需要調整 boceprevir 劑量。過量時，目前沒有專一性解毒劑，原則上以支持性療法處理⁵。

病人衛教部分，除務必確認懷孕或計劃懷孕等事項，因為 boceprevir 服藥頻率高，如果病人忘記服藥，且已經接近下次服藥時間2小時內，則不應該補服，應跳過忘服藥之該次劑量，按照下一次服藥時間給藥，如果距離下次服藥時間超過2小時，則應補服，下一次給藥按照正常時間給藥。臨床經驗中，少數病人發生過敏反應，如果發生急性過敏反應，例如丘疹或臉、眼、耳、嘴唇腫脹，則應立即尋求醫療協助。

肆、結語

目前建議接受三合一治療 (boceprevir、干擾素及 ribavirin) 的時機與使用干擾素及 ribavirin 相同，對於肝臟纖維化較嚴重病人 (肝纖維化分數為4分、5分或6分) 應該積極治療，因為這些病人疾病惡化的風險較高。根據臨床研究經驗，已經有肝硬化、或對過去治療沒有反應的病人，最能從三合一治療受益；因此，臨床上應該根據病人之檢查結果，包括肝臟超音波、病理切片、病毒量，配合流行病學特徵，例如年齡，才能決定最佳之治療選擇。