摘要

輔助治療庫欣氏症候群 (Cushing's syndrome, CS) 的藥品主要有四大類：腎上腺酶抑制劑、抑制腎上腺劑、神經調節藥、糖皮質激素受體拮抗劑，其中腎上腺酶抑制劑 ketoconazole 被建議為第一線用藥。目前美國食品藥物管理局許可 mifepristone (Korlym) 與 pasireotide (Signifor) 用於此適應症。由於單一藥品控制高皮質醇症效果有限，藉由各藥物之加成或協同作用，採合併療法可減少使用劑量，以降低藥物不良反應發生之風險。

關鍵字： 庫欣氏症候群、高皮質醇症、Cushing's syndrome、hypercortisolism、medical therapy、ketoconazole

壹、前言

庫欣氏症候群為一嚴重之內分泌疾病「高皮質醇症」(hypercortisolism) 與增加罹病率和死亡率相關。內源性之 CS 傳統上分為促腎上腺皮質激素 (ACTH) 依賴性之 CS 與非促腎上腺皮質激素依賴性之 CS，前者病因為促腎上腺皮質腦垂體腺瘤 (Cushing's disease) 及罕見之神經內分泌腫瘤誘導異位性 (ectopic) ACTH 分泌，後者病因為腎上腺皮質腺瘤、腎上腺癌或雙側腎上腺皮質增生；外源性之 CS 常見病因則為合成的皮質類固醇過量濫用¹。庫欣氏症候群之徵兆和症狀包括體重迅速增加、喜怒無常、易怒、抑鬱、肌肉和骨骼衰弱、記憶和注意功能障礙、骨質疏鬆、高血糖、高血壓、免疫抑制、睡眠障礙、月經失調、男性生育能力下降、多毛症、掉髮、高膽固醇血症等。

目前以外科手術為治療首選，其次為放射治療，當手術無法完全將腫瘤移除或無法進行手術，及放射治療短時間內療效尚未顯著時，則須藉藥物加以輔助治療。本文將簡述藥品治療之主要適應症、藥品種類、作用機轉、不良反應及臨床應用與建議以供醫療人員參考。

貳、主要適應症

藥品治療庫欣氏症候群之主要適應症有：一、無法進行手術之高皮質醇症治療。二、手術前之高皮質醇症控制。三、手術後之持續性或復發性高皮質醇症。四、等待促腎上腺皮質腦垂體腺瘤放射治療達到療效顯著期間之高皮質醇症控制。五、隱匿性之異位性 ACTH 症候群治療²。

參、藥品種類

目前治療庫欣氏症候群依藥理作用分類有四大類：

一、 腎上腺酶抑制劑 (adrenal enzyme inhibitors)

包括 aminoglutethimide、ketoconazole、metyrapone、trilostane、fluconazole 及 etomidate。其中最常用為抗黴菌劑 ketoconazole，另外 aminoglutethimide 為鎮痙攣藥，藉由抑制膽固醇側鏈裂解 (side-chain cleavage) 與腎上腺類固醇合成酶11β-hydroxylase 及18-hydroxylase 來抑制腎上腺皮質類固醇生成，然而因過去不良反應發生，該藥已不在臨床上使用，而 trilostane 抑制腎上腺類固醇合成酶效力低，fluconazole 則鮮少應用在臨床治療^1,2。該類藥品目前被廣泛使用，依國家不同，使用情況也有所差異，除了注射用藥 etomidate 外，口服藥在美國最常用是 ketoconazole；在英國為 metyrapone 最常用，而台灣則是仿照美國²。值得注意的是該類藥品 FDA 並未核准用於庫欣氏症候群治療 (off-label use)，而 metyrapone 被核准用於測試下丘腦–腦垂體促腎上腺皮質激素 (hypothalamic-pituitary ACTH) 的功能³。

二、 抑制腎上腺劑 (adrenolytic agents)

Mitotane 只被 FDA 核准用在無法手術之腎上腺皮質癌 (adrenal cortical carcinoma)³。另外也被用在無法進行手術、異位性 ACTH 分泌導致庫欣氏症候群輔助治療或嚴重之高皮質醇症等^2,4。

三、 神經調節藥 (neuromodulatory drugs)

該類藥品作用在腦垂體，包括 bromocriptine、cyproheptadine、valproate、pasireotide 及 cabergoline。其中只有生長抑制素類似物 (somatostatin analogue) pasireotide 與多巴胺致效劑 (dopamine agonist) cabergoline 具有潛在療效^1,2。另外 pasireotide (Signifor) 於2012年12月 FDA 核准用於成人庫欣氏症候群其腦垂體手術無法進行或未被治癒之適應症³。

四、 糖皮質激素受體拮抗劑 (glucocorticoid-receptor antagonists)

Mifepristone (RU-486) 為抗孕激素 (anti-progestational)，廣為所知的墮胎藥。在高劑量下具有拮抗糖皮質激素受體作用²。mifepristone (Korlym) 於2012年2月 FDA 核准用於第二型糖尿病或葡萄糖耐受不良且無法進行手術或失敗之成人內源性庫欣氏症候群，其原因為高皮質醇症續發之高血糖控制³。

肆、各藥品之作用機轉與不良反應

一、Ketoconazole

Ketoconazole 可抑制皮質醇 (cortisol) 生成的第一步驟 CYP11A1 side-chain cleavage 及較小程度的抑制 CYP11B1 11-deoxycortisol 轉換成 cortisol^2,5。另外更可有效抑制 C17-20 desmolase 降低雄烯二酮 (androstenedione) 與睪固酮 (testosterone) 生成。在體外試驗劑量為200到400 mg，每日二至三次，可減弱 corticotroph adenylate cyclase 活性以降低 ACTH 分泌，但其在體內療效尚未得到證實^2,5。

不良反應包括頭痛、鎮靜、噁心、食慾降低、嘔吐等 ，其會抑制雄性激素生成，可能導致男性乳房發育、性慾減退及陽痿，不建議作為庫欣氏症候群之男性需要長期使用的第一線用藥；ketoconazole 也會降低女性的 estradiol 與 testosterone，但在大多數庫欣氏症候群女性有月經稀少或閉經現象，故該藥對女性影響在臨床上並不顯著^2,5。Ketoconazole 對動物胚胎具毒性與致畸胎，懷孕等級為C，故不建議作為懷孕期間用藥^2,3,5。

Ketoconazole 也可能引起罕見之可逆性肝毒性，其於2013年7月 FDA 曾發佈潛在致命肝毒性風險警告，即使該藥警訊 (box warning) 是針對真菌感染使用管理，但在庫欣氏症候群治療上也需特別注意^2,3,5。

二、Metyrapone

Metyrapone 主要抑制 CYP11B1 (11-beta-hydroxylase)，其為阻斷皮質醇生成之最後一個步驟。由於降低皮質醇生成導致 ACTH 代償性 (compensatory) 增加，刺激腎上腺雄性激素 (androgen) 生成，這可能會導致女性多毛症，故不建議作為需要長期控制皮質醇增多症之女性的第一線用藥^2,5。Metyrapone 曾被用在少數庫欣氏症候群孕婦，結果無顯著併發症，但在有限資料下其療效與安全性未被證實，故不建議使用^2,5。

Metyrapone 也可藉由抑制 CYP11B2 (醛固酮合成酶)，降低醛固酮 (aldosterone) 分泌，但其上游11-deoxycorticosterone 卻因而增加，因有礦物皮質類固醇 (mineralocorticoid) 活性，影響血中鈉與鉀的濃度，故可能加重鈉滯留與產生高血壓現象^2,5。

三、Etomidate

Etomidate 為 imidazole 衍生物之注射用藥，其主要用在快速氣管插管麻醉。另一特性為抑制 CYP11B1，在高劑量下也可能抑制 CYP11A1，然而在需長期給藥的庫欣氏症候群病人使用下，可能使 ACTH 分泌增加 (代償現象)^2,5。主要不良反應為疲勞，而可能預期之鎮靜作用，在少數病人研究中至今尚未被發現^2,5。

四、Mitotane

Mitotane 可抑制類固醇生成，在長期使用下也具有抗腎上腺活性 (adrenolytic activity)，前者作用於腎上腺皮質細胞粒線體，抑制 CYP11B1與膽固醇側鏈裂解酶 (CYP11A1)，後者為 mitotane 被代謝成具有 acyl chloride 與粒線體中重要的大分子結合，導致粒線體破壞和腎上腺皮質細胞的壞死^2,5。

Mitotane 有四項作用於腎外的特性：（一）改變 cortisol 的代謝，使正常代謝至尿中的17-hydroxycorticosteroids (17-OHCS) 之比例降低50%至80%，而過量的 cortisol 代謝成極性較高的6-beta-hydroxycortisol，因其無法於17-OHCS 分析法中檢測，故須以24小時尿中游離皮質醇排泄檢測 mitotane 的療效²。（二）長期使用 mitotane 的病人，因其可能抑制膽固醇氧化酶，故可使原有的高膽固醇血症惡化或新發病²。（三）mitotane 會加速鹵化合成糖化皮質類固醇 (glucocorticoids)，如 dexamethasone、fludrocortisone 的代謝，但對 prednisolone 的影響較小，故對腎上腺機能不全 (adrenal insufficiency) 病人，會增加外源性糖化皮質類固醇替代療法的需求。在 mitotane 長期使用下，礦物皮質類固醇替代療法可能需要，因短時間使用時，腎上腺皮質外層小球區 (zona glomerulosa) 未被 mitotane 破壞，故維持正常礦物皮質類固醇活性有助於降低病人發展成壓力腎上腺危機現象 (stress-related adrenal crisis) 風險^2,5。（四）增加血中皮質醇結合球蛋白 (cortisol-binding globulin，CBG) 及其他 hormone-binding globulin 水平的二到三倍，其可於停藥一年內回復正常值²。因 CBG 水平上升會誘導皮質醇的血中濃度，故不建議以此作為檢驗標準。另外其可能增加性激素結合球蛋白 (sex hormone-binding globulin，SHBG) 及甲狀腺激素結合球蛋白 (thyroid hormone-binding globulin，TBG) 血中水平²。

當每天服用 mitotane 2至3 g 時，主要的副作用為噁心、嘔吐和厭食⁵。庫欣氏症候群懷孕婦女不應使用 mitotane，因其可能增加胎兒永久性的腎臟傷害，故生育年齡婦女服用期間也應避孕²。

五、Cabergoline

Cabergoline 為 dopaminergic ergoline 的衍生物，作用於 corticotroph tumors 的 D2受體，在體外及體內試驗可降低 ACTH 和皮質醇的分泌^6,7。

在不良反應方面，近期相關研究未發現嚴重不良反應，在一篇回溯性研究中發現，僅少數病人於起初使用時有短暫頭暈與噁心，但因研究案例數少，故需要更進一步證實^6,7。

六、Pasireotide

Pasireotide 為生長抑制素類似物，具有高度親和力其與生長抑制素受體亞型5 (somatostatin receptor subtype 5) 結合，可抑制 ACTH (corticotrophin) 從 corticotropes 分泌^2,3。

常見不良反應有腹瀉、噁心、高血糖症、膽石症、頭痛、腹痛、疲勞及糖尿病等³。其中高血糖原因可能跟降低胰島素分泌及腸泌素 (incretin) 反應 (glucagon-like peptide-1 [GLP-1] 與 glucose-dependent insulinotropic polypeptide [GIP]) 有關，但並不改變肝臟與周邊胰島素的敏感性²。

七、Mifepristone

Mifepristone 在低劑量可拮抗黃體激素受體；在高劑量則阻斷糖皮質激素受體作用(GR-II)。Mifepristone 對 GR-II 受體有高度親和力，對 GR-I (mineralocorticoid，MR) 受體親和力則較低³。在一篇24週開放式 (open-label) 試驗中，46位庫欣氏症候群病人伴隨著第二型糖尿病、葡萄糖耐性低或高血壓，服用 mifepristone 300至1200 mg/天，結果發現有87%病人可改善其臨床及代謝現象，另外也改善病人情緒包括憂鬱、認知及生活品質⁸。

常見的不良反應包括噁心、疲勞、頭痛、降低血鉀、關節痛、嘔吐、週邊水腫、高血壓、頭暈、食慾下降及子宮內膜增厚等^3,8。

伍、臨床應用與建議

庫欣氏症候群輔助藥物治療有兩大方向：一、阻斷與替換 (block and replace)，目的為切斷皮質醇分泌，並在皮質醇濃度極低時適時補充糖化皮質類固醇。二、正常化 (normalization)，目的為降低皮質醇至正常濃度。前者適用於皮質醇分泌與尿中游離皮質醇濃度變化大之病人，若採用後者固定正常化方法，可能使皮質醇分泌過度或不足，另外阻斷與替換方法通常需要更高劑量，有時須額外添加其他人工糖化皮質類固醇補充，但反而有時使病人暴露於更高不良反應風險及須增加額外治療費用，故治療方向須視病人情況而定²。

抗黴菌劑 ketoconazole 為目前庫欣氏症候群藥物治療之第一線用藥，因其價格便宜，起始劑量200 mg (一天二至三次) 並增加至400 mg (一天三次)，ketoconazole 須在酸性環境下達到最大吸收量，若跟 PPI (proton pump inhibitor)、H2拮抗劑等制酸劑併用會降低其生體可用率50%^2,5。

由於 ketoconazole 具肝毒性風險，故用藥前須檢驗肝臟功能，並於治療第一個月每週檢驗一次，之後每三個月一次，若 ALT 大於正常上限值三倍，建議停止服用 ketoconazole。另外 ketoconazole 為 CYP3A4抑制劑，與其他須經 CYP3A4代謝藥物併用時可能發生交互作用，導致其他藥物血中濃度增加，延長療效或不良反應風險增加^2,5。其他庫欣氏症候群輔助治療用藥見 (表一)^2,3,6,8,9。

 

表一 庫欣氏症候群輔助治療用藥^2,3,6,8,9

 

單一藥物治療可能對控制高皮質醇症效果不佳，因這些藥物具加成或協同作用，故須減少各藥品的使用劑量，以期降低不良反應發生，已陸續有相關研究發表。在一篇對無法進行腎上腺切除之11位重度高皮質醇症病人研究，投於 mitotane、metyrapone 及 ketoconazole 合併療法，研究結果顯示該療法可能具有替代效果，但過程中可能有低血鉀及腎臟功能不全發生¹⁰。

另一篇研究17位 Cushing's disease 結果顯示，其中五位 (29%單用 pasireotide)，四位 (53%併用 pasireotide、cabergoline)，六位 (88%併用 pasireotide、cabergoline、ketoconazole) 其尿中游離皮質醇濃度皆可降至正常範圍¹¹。若考慮到合併療法之投藥順序是否影響療效，在一篇前瞻性研究結果顯示，不論 cabergoline 或 ketoconazole 何者先給藥，最後研究結果均無顯著差異⁷。

陸、結語

綜上所述庫欣氏症候群輔助藥物治療以 ketoconazole 為第一線用藥，但須藉由定期監測血清皮質醇或尿中游離皮質醇排泄，評估療效及劑量調整，此外合併療法可提高臨床治療效益，為病人帶來更多選擇，降低藥物不良反應發生之風險。