摘要

慢性阻塞性肺病 (chronic obstructive pulmonary disease; COPD) 是慢性疾病及死亡的主要原因之一。茶鹼類藥品 theophylline，具有擴張支氣管的作用和中樞神經興奮作用，用於治療氣喘和 COPD，為一非選擇性 phosphodiesterase 抑制劑。最近研發的 phosphodiesterase 4 (PDE 4) 抑制劑藥品 roflumilast，適用於重度 COPD，並伴隨頻繁惡化病史的成年慢性支氣管炎患者，做為附加於支氣管擴張劑的維持治療，不做為緩解急性支氣管痙攣的急救用藥。Roflumilast 的活性代謝物 roflumilast N-oxide 可選擇作用於 PDE4，主要作用為抑制肺臟細胞 cAMP 的分解，增加肺臟細胞內 cAMP 的含量，降低肺臟細胞內嗜中性白血球 (neutrophil) 和嗜酸性白血球 (eosinophil) 以減輕發炎反應，並沒有直接的支氣管擴張作用。Roflumilast 每日服用一次500 mcg，可能需要服用數週才能顯現療效。

關鍵字： 慢性阻塞性肺病、phosphodiesterase 4 (PDE 4) 抑制劑、Roflumilast、chronic obstructive pulmonary disease、phosphodiesterase 4 inhibitor

壹、前言

COPD 是慢性疾病及死亡的主要原因之一。肺功能會隨年齡增加而逐漸降低，患者多在四十歲以後才緩慢逐漸出現症狀，COPD 是一種呼氣氣流受阻，而且無法以藥物完全恢復之疾病，治療的目標乃是在減少症狀、改善運動耐受力、預防疾病的急性惡化。傳統治療 COPD 的主要藥物為支氣管擴張劑，對於中度及重度 COPD 的治療，新一代 PDE4抑制劑 roflumilast 是一種新的選擇。

貳、慢性阻塞性肺病介紹

一、慢性阻塞性肺病的致病機轉

巨噬細胞、T-淋巴球 (主要為 CD8⁺) 和嗜中性球的數目在肺的不同部位增加數¹。CD8⁺會經由細胞溶解作用而間接產生IFN-γ。另外 COPD 還有兩個重要致病機轉：肺內蛋白酶之間的不平衡以及發炎氧化壓力 (oxidative stress)。肺內蛋白酶不平衡是指發炎時產生太多嗜中性球彈性酵素 (neutrophil elastase) 或使抗蛋白分解酶 (anti-protease) 功能缺失，最終導致肺泡的彈性纖維 (elastin) 被分解破壞。發炎氧化反應是指在發炎時會產生許多活性含氧物種 (reactive oxygen species)，而直接造成肺部的傷害。

二、慢性阻塞性肺病的特徵與症狀

COPD 特徵為持續性的呼氣氣流受阻，因肺實質、肺血管和呼吸道對有害微粒或氣體產生的慢性發炎反應所造成，通常是漸進式的惡化。慢性發炎使得呼吸道變得狹窄，並且使肺臟結構改變，導致呼氣時呼吸道保持暢通的能力降低。COPD 的疾病包括慢性支氣管炎、肺氣腫和阻塞性細支氣管炎。COPD 初期的病人常會有慢性咳嗽、咳痰、胸悶、持續性呼吸困難等症狀，通常持續數年，且從一開始間歇性發生，隨著疾病的進程發展變成每天持續發生。急性惡化時會咳嗽加劇、呼氣緩慢且費力，甚至出現哮鳴 (wheezing)，到 COPD 晚期會發生肺血管高壓，甚至導致右心室肥大，使得右心室衰竭。診斷之確定要靠肺量計 (spirometry)。若使用支氣管擴張劑後用力呼氣一秒率 (FEV1/FVC，即用力呼氣一秒量 Forced Expiratory Volume in one second 除以肺活量 Forced Vital Capacity) 小於70%，加上用力呼氣一秒量 (FEV1) 小於預測值的80%時，可確定呼氣氣流受限，而且是不可完全恢復的。

參、慢性阻塞性肺病的藥品治療

治療 COPD 的主要藥品為支氣管擴張劑，首選藥品為吸入劑型，因作用比口服劑型作用來得快。這類藥品包括 β-2交感神經興奮劑 (β-2 agonists)、抗膽鹼藥物 (anticholinergic aents)、茶鹼類藥品 (methylxanthines)、吸入性類固醇 (corticosteroids)。β-2交感神經興奮劑經由刺激交感神經使支氣管之平滑肌鬆弛，造成支氣管擴張。抗膽鹼藥品經由競爭性地抑制毒蕈鹼接受器 (muscarinic receptor) 而產生作用，可降低呼吸道的阻力，因而造成支氣管擴張。長效抗膽鹼支氣管擴張劑 tiotropium 比短效 ipratropium 作用更長，似乎可減少中度 COPD 急性惡化的發生次數。抗膽鹼藥品和β-2交感神經興奮劑合併使用具加成效果2。Theophylline 從1930年開使用於治療氣喘和 COPD，為一非選擇性 phosphodiesterase 抑制劑，具有擴張支氣管的作用、增強骨骼肌的收縮和中樞神經興奮作用³。至於使用吸入型類固醇的目的主要在預防急性惡化，然而規則使用吸入型類固醇不會改變 COPD 病人長期一秒量下降的情形。類固醇可減少氣道壁肥大細胞的數量，降低氣道壁 CD8^＋/CD4^＋ ratio。規則使用吸入型類固醇對 FEV1 < 50%預測值 (重度和極重度患者) 和反覆急性惡化的病人有幫助。此種治療方式可減少急性惡化的頻率以及改善病人健康狀態。這些病人應規則合併使用吸入型類固醇及長效β-2交感神經興奮劑。這些藥品經由擴張呼吸道管徑、改善肺部過度膨脹情況，可改善症狀、增加患者的運動能力，但不一定能提升肺功能 (FEV1)。

肆、 慢性阻塞性肺病之新一代藥品 — Roflumilast

一、適應症

最近研發出 PDE 4抑制劑 roflumilast，核准之適應症為重度 COPD (使用支氣管擴張劑後 FEV1 低於預期數值的50%，即 GOLD 3期或 GOLD 4期患者，並伴隨頻繁惡化病史的成年慢性支氣管炎患者，做為附加於支氣管擴張劑的維持治療，不做為緩解急性支氣管痙攣的急救用藥，此藥物在台灣於2011年取得衛生署藥品許可證，GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) 為全球慢性阻塞性肺病倡議組織。

二、作用機轉

在 in vitro 試驗證明 PDE4抑制劑會作用在纖維母細胞 (fibroblasts)，減少纖維母細胞的趨化作用 (chemotaxis)。PDE4抑制劑除作用在肺部的發炎細胞外，也可能作用在肺部的結構細胞 (纖維母細胞、平滑肌細胞、內皮細胞和上皮細胞)，因此 PDE4抑制劑可減少肺部發炎反應，並改善黏膜纖毛功能和進行血管重塑作用 (remodeling)⁴。在 in vitro 和 COPD 的動物模式試驗發現 roflumilast 可抑制趨化作用，使白血球活化，減少cytokine 產生⁵。Roflumilast 可減少 COPD 患者痰液中嗜中性白血球與嗜酸性白血球的數量⁶。Roflumilast 的活性代謝物 roflumilast N-oxide 可選擇作用於 PDE4，主要作用為抑制肺臟細胞 cAMP 的分解，增加肺臟細胞內 cAMP 的含量，降低肺臟細胞內嗜中性白血球 (neutrophil) 和嗜酸性白血球 (eosinophil) 以減輕發炎反應，並沒有直接的支氣管擴張作用。

三、使用與注意事項

Roflumilast 每日服用一次500 mcg，可能需要服用數週才能顯現療效。Roflumilast 可使用於老年人及腎功能不全者，無須調整劑量，中度或重度肝功能不全者則不建議服用。

四、藥物交互作用

Roflumilast 經由肝臟酵素 CYP3A4及 CYP1A2代謝。Roflumilast 的吸收不受吸煙和食物影響，也不受含鎂鹽和鋁鹽的制酸劑影響。同時給予 roflumilast 和抗結核劑 rifampin (CYP3A4誘導劑) 會發生明顯交互作用，rifampin 會減少 roflumilast 血中濃度，減低 roflumilast 治療效果，因此臨床上不建議 roflumilast 和 rifampin 一起使用。抗憂鬱劑 fluvoxamine (強 CYP1A 抑制劑，弱 CYP3A4抑制劑) 會減少 roflumilast 的清除率。和呼吸道藥物 (salbutamol、formoterol 和 budesonide) 合併使用並不會發生藥物交互作用⁷。

五、臨床試驗

一隨機雙盲多中心的試驗針對40歲以上中度至重度慢性阻塞性肺病人者曾經用長效吸入型支氣管擴張劑 salmeterol 或 tiotropium，改用 roflumilast 500 mcg 與安慰劑相比較，先前使用 salmeterol (M2-127 study) 或 tiotropium (M2-128 study)(而沒有同時合併其他使用長效吸入型支氣管擴張劑治療)，評估 roflumilast 的有效性及安全性，治療24週後，主要評估指標為肺功能 (FEV1) 的變化。在 salmeterol 合併使用 roflumilast 的試驗中，466位患者使用 salmeterol 合併使用 roflumilast，467位患者使用 salmeterol 合併使用安慰劑；在 tiotropium 合併使用 roflumilast 的試驗中，371患者分使用 tiotropium 合併使用 roflumilast，372患者分使用 tiotropium 合併使用安慰劑。試驗結果顯示，使用 roflumilast 改善平均 FEV1達統計差異。Roflumilast 組相較於安慰劑組，在中度或重度 COPD 之降低惡化發作發生率及肺功能方面有具統計意義的改善。在安全性方面，發現 roflumilast 會導致噁心、腹瀉與體重下降的情形⁸。

一篇2011年發表於 Respirology 的期刊指出有關 roflumilast 針對亞洲人進行的隨機雙盲臨床試驗，一日一次投與 roflumilast 500 mcg 與安慰劑相比較，評估其有效性、安全性與耐受性。試驗隨機分派411位 COPD 的患者 (roflumilast 203人；安慰劑207人)，納入試驗的病人其 FEV1預測值為30-80%。主要評估指標為肺功能 (FEV1) 相較於基礎值的平均變化，次要評估指標為其他肺功能的測量，其他評估指標包括 COPD 惡化的時間及安全性評估 (包括臨床生化數值、生命徵象、體檢 (包括心電圖)、不良反應)。試驗結果顯示相較於安慰劑組之療效 (FEV1之變化及 COPD 惡化的時間) 與安全性 (含不良反應) 均與先前於白種人族群所進行之試驗結果相似⁹。

六、副作用

常見的副作用有噁心、食慾下降、腹痛、腹瀉、睡眠障礙、腰痛、頭痛、及體重下降。在臨床研究中，發現有自殺的想法和行為的罕見報告，因此，不建議用於有自殺傾向患者或抑鬱病史者。

七、與其他支氣管擴張劑合併使用

慢性支氣管炎、重度 COPD 以及有急性惡化病史的病人接受 roflumilast 治療後可使病人因急性惡化而需服用類固醇的機率下降15-20%，roflumilast 與長效支氣管擴張劑一起使用也有助於肺功能的增進，但 roflumilast 和類固醇的併用則缺乏相關的研究。

伍、結論

藥物的治療可預防及控制、減緩 COPD 的症狀，降低急性惡化發生的頻率與嚴重度，並改善患者的健康狀態與運動的耐受力。臨床上建議合併使用不同機轉、不同作用時間的藥品來共同治療，以提升支氣管擴張作用和減少藥品的副作用¹⁰。大部分 COPD 患者有吸菸的習慣，吸菸可造成肺功能惡化速度加快，戒菸能減緩 COPD 患者肺功能惡化 (FEV1的長期降低)，無法使 FEV1恢復到正常。COPD 患者若感染流行性感冒，發生併發症的機率較高，接種流感疫苗可減少因流感或肺炎而住院，也可減少死亡率，故 COPD 患者應每年接種流感疫苗。最近研發的 PDE4抑制劑 roflumilast，適用於重度 COPD，並伴隨頻繁惡化病史的成年慢性支氣管炎患者，作為附加於支氣管擴張劑的維持治療，不作為緩解急性支氣管痙攣的急救用藥，提供 COPD 患者一新的治療選擇。