摘要

研究目的：提供已經接受 metformin 與 sulfonylurea 類藥品治療的第二型糖尿病 (type 2 diabetes mellitus; T2DM) 病人，加上 DPP-4抑制劑 vildagliptin，對短期血糖控制影響之探討。

研究設計：回溯性前後對照研究。

研究方法：自某醫學中心電子病歷資料庫收案，收納醫囑 metformin 與 sulfonylurea 類藥品，合併 vildagliptin 之 T2DM 病人，比較加上 vildagliptin 前後，短期血糖變化。主要試驗終點為加上 vildagliptin 前後 HbA1c 差異，次要終點為前後血糖控制達標比例差異。

研究結果：研究期間，共收納320位符合收納條件的 T2DM 病人，比較加上 vildagliptin 前後，HbA1c 平均值差異達統計上顯著水準 (-0.4%；P < 0.0001)，達標比例也達統計上顯著差異 (10.3%與16.6%；P = 0.0042)。加上 vildagliptin 前，血糖控制不佳病人，使用 vildagliptin 後 HbA1c 平均值顯著下降 (-0.6%；P < 0.0001)，而加上前血糖控制較佳病人，再使用 vildagliptin 則無顯著差異。

結論：已接受 metformin 與 sulfonylurea 類藥品的 T2DM 病人，加上 vildagliptin 可顯著改善短期血糖控制，且顯著提高達標比例，特別是加上 vildagliptin 前，血糖控制不佳之病人。

關鍵字： vildagliptin、DPP-4抑制劑、觀察性研究、dipeptidyl peptidase-4 inhibitor、observational study

壹、前言

根據指引，第二型糖尿病 (type 2 diabetes mellitus; T2DM) 應該從調整生活型態與使用口服降血糖藥品 metformin 開始¹；然而，研究顯示，將近55%至75%的 T2DM 病人，雖然達到血糖控制目標，但在隨後的2到3年會逐漸惡化^2,3。Sulfonylurea 類藥品通常是第二線選擇藥物，因為其費用低廉、可取得性高、降血糖效果優異。即使合併 metformin 與 sulfonylurea 類藥品治療，仍然有許多病人無法維持血糖長期穩定，甚至早在6個月前就開始血糖不穩定^4,5。第三線治療藥物選擇包括胰島素、acarbose、thiazolidinedione 類藥品、glucagon-like peptide-1 (GLP-1) 作用劑，以及 dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4) 抑制劑。

DPP-4抑制劑的優點在於低血糖風險低、不會增加體重，被廣泛用於輔助治療 T2DM，根據收納隨機分派研究的網絡分析 (network meta-analysis) 結果顯示，已經使用 metformin 與 sulfonylurea 類藥品仍血糖控制不佳的 T2DM 病人，加上 DPP-4抑制劑作為第三線治療，約可顯著下降 HbA1c達0.94%⁶，然而，使用於現實狀況下的療效未知。本研究目的在於探索 DPP-4抑制劑 vildagliptin 使用於已經接受 metformin 與 sulfonylurea 類藥物治療 T2DM 病人，對於短期血糖控制的影響。

貳、研究方法

一、觀察性研究 (observational study)

本研究以回溯性前後對照 (retrospective, before and after study) 研究設計執行。

二、收案

以某醫學中心電子病歷資料庫，連續性收納2012年1月至4月，符合下列條件受試者資料：（一）第二型糖尿病，以 ICD 第九版診斷碼250.00到250.93採樣。（二）醫囑 vildagliptin，以院內藥品編號定義。（三）醫囑 vildagliptin 前，醫囑 metformin 與 sulfonylurea 類藥品，同樣以院內藥品編號定義。

三、病人資料

收集流行病學特徵，包括年齡、性別、醫囑藥物、飯前血糖值與 HbA1c。檢驗數據以中央檢驗部門發布為準，不採計周邊血管採樣之 POC (point-of-care) 血糖值。

四、試驗與評估

主要試驗終點為加上 vildagliptin 前後之 HbA1c 平均值差異，次要試驗終點為加上 vildagliptin 前後血糖控制達標比例差異。血糖控制以美國糖尿病醫學會 (American Diabetes Association) 第二型糖尿病治療指引2014年版之 HbA1c 7%作為標準。為探索加上 vildagliptin 前，血糖控制好壞與使用 vildagliptin 的影響，將受試者依照加上 vildagliptin 前之 HbA1c 分組，將 HbA1c > 8%以上定義為控制不佳，進一步分析該族群加上 vildagliptin 前後 HbA1c 差異。

以配對T檢定 (paired T-test) 比較加上 DPP-4抑制劑 vildagliptin 前後 HbA1c 平均值差異，以 McNemar 氏檢定 (McNemar's test) 比較加上 vildagliptin 前後達標比例，當P值小於0.05時視為統計上顯著差異，所有檢定均為雙尾 (two-tailed)，HbA1c 值以平均值 (mean) 及標準差 (standard deviation) 描述。

參、研究結果

本研究共收納320位第二型糖尿病且接受 metformin 與 sulfonylurea 類藥物治療病人，平均年齡為60.5歲 (標準差11.4歲)；其中，男性161位 (50.3%)，女性159位 (49.7%)，分布平均。比較加上 DPP-4抑制劑 vildagliptin 前與後 HbA1c 平均值差異，在加上 vildagliptin 前 HbA1c 平均為8.6% (標準差1.0%)，相較於加上 vildagliptin 後平均為8.2% (標準差1.8%)，平均值差異達統計上顯著差異 (paired T-test P < 0.0001)。另比較加上 DPP-4抑制劑 vildagliptin 前後達標比例，根據美國糖尿病醫學會第二型糖尿病治療指引，以 HbA1c < 7%定義為達標準，加上 vildagliptin 前，達標比例為10.3% (33人/320人)，加上 vildagliptin 後，達標比例增加至16.6% (53人/320人)，達統計上顯著差異 (McNemar's test P = 0.0042)。次組分析顯示，加上 vildagliptin 前，HbA1c 過高病人 (以 HbA1c > 8%定義)，在加上 vildagliptin 後，HbA1c 顯著下降0.6% (加上 vildagliptin 前，HbA1c 平均值9.3%，加上後為8.7%；paired T-test P < 0.0001)。反觀加上 vildagliptin 前 HbA1c 控制較佳病人 (以 HbA1c < 8%定義)，在加上 vildagliptin 後 HbA1c 平均值則無顯著差異 (7.3%與7.2%；paired T-test P = 0.48) (表一)。

 

表一 研究主要與次要試驗終點結果

	加上 vildagliptin 前	加上 vildagliptin 後	P
HbA1c % (SD)	8.6 (1.0)	8.2 (1.8)	< 0.0001
血糖控制不佳病人	9.3 (0.8)	8.7 (0.9)	< 0.0001
血糖控制尚可病人	7.3 (0.1)	7.2 (0.0)	0.48
達標 (HbA1c < 7%) 比例	10.3%	16.6%	0.0042

 

肆、討論

本研究透過回溯性前後對照設計 (retrospective before-after study)，比較已經使用第一、二線治療藥 metformin 與 sulfonylurea 類藥品的第二型糖尿病病人，加上第三線藥品 DPP-4抑制劑 vildagliptin，對血糖控制的影響。分析結果顯示，加上 vildagliptin，可顯著降低 HbA1c 值，尤其是對加上 vildagliptin 前，血糖控制較差之病人。

比照收納已經接受 metformin 與 sulfonylurea 類藥品治療，但卻治療效果不佳之第二型糖尿病病人的隨機分派研究，以網絡統合分析顯示，加上 DPP-4抑制劑後，HbA1c 顯著下降0.94%，相較於 acarbose 的0.70%、thiazolidinedione 類藥品的0.95%、insulin 的1.08%⁶，參照本研究結果，血糖控制不佳病人，加上 DPP-4抑制劑後，HbA1c 可顯著下降之結論相符。

本研究的優勢為，相較於利用全民健保資料庫分析，有詳細之檢驗數據，相較於隨機分派研究，本研究提供現實世界下的分析數據。但仍有諸多限制，包括未能排除可能的共同影響因子 (confounding factor)，例如可能影響血糖控制的共病 (co-morbidity)、非平行對照研究，利用前後對照分析，雖然可以降低受試者內 (intra-subject) 的差異，但卻無法改變受試者間 (inter-subject) 的差異。其次，僅比較加上 vildagliptin 前後一次的 HbA1c 值，不能代表往後之長期血糖控制趨勢。最後，本研究並未設計於檢驗臨床預後，因此未能提供加上 vildagliptin 對臨床預後影響的資料。

本研究的臨床應用為，針對已經接受 metformin 及 sulfonylurea 類藥物治療的第二型糖尿病病人，加上 vildagliptin，確實能夠顯著改善短期血糖，配合目前治療指引，DPP-4抑制劑可作為此類病人的第三線藥物治療選擇之一。

伍、結論

在本項研究中，已經接受 metformin 與 sulfonylurea 類藥物治療病人，加上 DPP-4抑制劑 vildagliptin 可顯著改善血糖控制，特別是加上 vildagliptin 前，血糖控制不佳之病人。

致謝：

本研究經費由新光醫院補助 (計畫編號SKH-8302-101-NDR-04)。