壹、前言

愛羅斯．阿茲海默 (Alois Alzheimer)，一位德國精神病學家，於1907年發表了「老年癡呆症」的病例。之後此一類型的病人，便以阿茲海默症 (Alzheimer's disease; AD) 為名。主要的症狀有，健忘、記憶喪失，隨著病情加重，失去語言及空間辨別的能力，最終失去日常生活能力而死亡，是一種腦神經退化的病症。在近期阿茲海默症的研究上¹，基因有很大的影響力。因此又可以分為：

一、 家族性阿茲海默症 (Familial AD; FAD)

發生於60歲前，與家族遺傳有關，占整體 AD 的5%，重要的影響基因有 APP、PSEN1、PSEN2。

二、 阿茲海默老年失智症 (Senile dementia with Alzheimer's type; SDAT)

發生於60歲後，占阿茲海默症的大多數，影響的基因在 APOEε4及 APOEε2，在阿茲海默症的病程上，確診的前8年，病人的認知功能就會下降，確診後的存活期約7年，是一種慢性不可逆的退化性疾病。

貳、流行病學

阿茲海默症好發於60歲以上的老人，年齡是危險因子。然而年輕人亦有可能得到阿茲海默症。據估計²，有500萬的美國人，患有阿茲海默症。65-74歲的男性與女姓，有5%患有此病，超過65歲的老人，每增加5歲，患病人數約會增加一倍。因此預估，超過85歲以上的老人，將有一半患有阿茲海默症。目前，阿茲海默症是美國成年人前十大死因第6位，65歲以上的老人死因的第5位。自1980年以來，美國患病的人數已翻倍，預估到了2050年，約有1600萬人，罹患此病。在醫療保險的支出上，患有阿茲海默症及失智症的患者，是未患病者的3倍。

參、病理學

在研究阿茲海默症的神經病理學上³，發現患者的腦組織切片，出現老年斑塊 (senile plaques) 及神經纖維糾結 (neurofibrillary tangles) 的現象。更進一步分析斑塊的成份，為β型澱粉樣蛋白 (β-amyloid peptide; Aβ) 的沉積物。目前研究認為，過度β型澱粉樣蛋白沉積，會引起腦神經一連串的生化反應，進而引起神經細胞壞死。腦神經細胞的壞死，是產生阿茲海默症的症狀原因。但是，究竟是何種原因，造成β型澱粉樣蛋白過度沉積，目前還在研究當中。在已知的原因裡，遺傳基因，是一重要因素。β型澱粉樣蛋白的上游來源為澱粉樣蛋白前驅物 (amyloid precursor protein) (APP)，是一種一次穿膜蛋白，廣範的分佈在細胞膜上。在正常的酵素切割下，下游的產物，可以作為細胞內的傳訊分子。當酵素切割產生變易，造成β-secretase 活性增加，將會造成下游產物β型澱粉樣蛋白大量生成，進而導致β型澱粉樣蛋白的堆積。過度堆積的β型澱粉樣蛋白，會引起神經中的免疫細胞-微小膠細胞 (microglia) 活化，及傳訊調節細胞-星狀細胞 (astrocyte) 活化，引發過度發炎的反應，最終使神經細胞凋亡 (apoptosis)。在發炎反應中，會使與神經微小管構造相關的濤蛋白 (tau protein) 過度磷酸化，引發微小管的變型糾結。因此，過度發炎的反應是引起神經壞死及變形的原因 (圖一)³。

 

 

肆、阿茲海默症的診斷

阿茲海默症是失智症 (dementia) 中的一種。根據美國精神科協會所發表的精神疾病診斷標準手冊第四版 (DSM-IV)，所定義的失智症標準為⁴：一、出現記憶力喪失或減退的症狀。二、同時合併出現右列至少一項症狀 （一）失語症 (aphasia) （二）失用症 (apraxia) （三）失認症 (agnosia) （四）執行能力異常 (impair executive function)。三、有以上認知功能障礙並導致職業及社交功能的影響，並排除有譫妄 (Delirium) 的情形。

診斷阿茲海默症還需搭配醫師作智能測驗 MMSE (mini mental state test) 及腦部斷層掃描作判斷。

美國老年研究所 (National Institute on Aging; NIA) 及美國阿茲海默症協會 (Alzheimer's Association)，在2011年，公布了新版阿茲海默症的診斷定義^5,6，做為確立病程及研究方向。將阿茲海默症，細分為三個階段⁷：（一）臨床前期：腦部發生改變，有澱粉樣蛋白堆積，神經細胞改變，但無明顯症狀出現。（二）輕度認知障礙期 (mild cognitive impairment；MCI)：有記憶及思考障礙，相較於正常年齡及教育狀況的人群，但不影響生活的獨立性，可能或不可能，繼續發展成阿茲海默型失智症 (Alzheimer's dementia)。（三）阿茲海默型失智症期：出現阿茲海默症的症狀，包括記憶喪失、用詞困難、視覺及空間定向能力混亂，損壞個人生活的獨立性。

新的準則，建議生化檢查 (biomarks)⁸，以確立阿茲海默症的診斷，包含核磁共振成像 (magnetic resonance imaging；MRI)，正子攝影 (positron emission tomography；PET)，腦脊髓液 (cerebrospinal fluid；CSF) 蛋白檢測。

伍、阿茲海默症的藥物治療

現今阿茲海默症的藥物治療⁹，只能減輕病情的症狀，減緩病程的進展，並不能達到治癒的目標。藥物的使用，分為兩階段。

一、治療輕至中度的阿茲海默症

在腦中，乙醯膽鹼 (acetylcholine)，是重要的神經元傳訊的分子，影響記憶功能。因此，提升腦神經中乙醯膽鹼的量，有助於失智的緩解。目前是使用乙醯膽鹼酯解酶抑制劑 (cholinesterase inhibitor) 藥品，減緩乙醯膽鹼的分解。美國 FDA 核準的藥品，包含（一）Razadyne (galantamine) （二）Exelon (rivastigmine) （三）Aricept (donepezil) （四）Cognex (tacrine)。Cognex 由於副作用較大，已少使用。這些藥品，皆為乙醯膽鹼酯解酶抑制劑，並沒有明確文獻指出，何種最有效。但在不同病人的選用上，不同病人，有最適切的選擇 (表一)。

 

表一 阿茲海默症使用藥品⁹

藥名	藥品類型及使用	藥物作用	常見副作用	建議劑量
Namenda (memantine)	NMDA antagonist 治療中度至重度阿茲海默症	抑制 glutamate 作用及活性	頭暈、頭痛、便秘、認知困惑	錠劑：起始劑量5 mg/day 於一週內調整至最大劑量20 mg/day 以內 溶液劑型：同錠劑 長效劑型：起始劑量7 mg/day 於一週內調整至最大劑量28 mg/day 以內
Razadyne (galantamine)	Cholinesterase inhibitor 治療輕度至中度阿茲海默症	抑制 acetylcholine分解 刺激 nicotinic receptor 並促進 acetylcholine 在腦中釋放	噁心、嘔吐、腹瀉、體重下降、胃口差	錠劑：起始劑量8 mg/day 於四週內調整至最大劑量24 mg/day 以內 溶液劑型：同錠劑 長效劑型：同錠劑但一天一次
Exelon (rivastigmine)	Cholinesterase inhibitor 治療輕度至中度阿茲海默症	抑制 acetylcholine及 butyrylcholine 在腦神經分解	噁心、嘔吐、腹瀉、體重下降、胃口差、肌肉無力	膠囊：起始劑量3 mg/day 於二週內調整至最大劑量12 mg/day 以內 溶液劑型：同錠劑 長效劑型：同錠劑但一天一次 貼片：起始劑量4.6 mg/day 於四週內調整至最大劑量13.3 mg/day 以內 溶液劑型：同膠囊
Aricept (donepezil)	Cholinesterase inhibitor 治療輕度至中度阿茲海默症	抑制 acetylcholine在腦神經分解	噁心、嘔吐、腹瀉	錠劑：起始劑量5 mg/day 於三個月內調整至最大劑量23 mg/day 以內
Cognex (tacrine)	Cholinesterase inhibitor 治療輕度至中度阿茲海默症	抑制 acetylcholine在腦神經分解	噁心、反胃、嘔吐、腹瀉、發抖、皮疹	起始劑量40 mg/day 於四週內調整至最大劑量80 mg/day

 

二、治療中度到嚴重阿茲海默症

阿茲海默症為退化性的腦神經疾病，如何減緩神經細胞死亡，是治療方式之一。Glutamate 是興奮性的胺基酸，透過活化腦中 NMDA 受體 (N-methyl D-aspartate receptor) 達到興奮神經元的作用。過度興奮的神經元，會導致神經元死亡。因此，選用藥品 Namenda (memantine) ，一種 NMDA 受體拮抗劑 (NMDA receptor antagonist)，達到阻斷興奮效果。使用 Namenda 有延緩病程，增加病人正常生活品質時間的效果。

陸、討論

在未來，新的診斷及治療模式正在形成³。對於50歲以上的族群，提供有效的罹病風險評估，並針對高危險族群，作預防性治療。

在阿茲海默症的預防上，檢測是重要方式，有助於病程的控制。方向有：一、高危險族群基因檢測。二、腦成像攝影技術，諸如核磁共振成像 (magnetic resonance imaging；MRI)，正子攝影 (positron emission tomography；PET) 等。三、生化數值 (biomakers) 檢測，諸如腦脊髓液中Aβ42，濤蛋白 (tau protein)濃度及血液中Aβ濃度的測定。

在阿茲海默症的治療上，如何發展出有效的治療藥物，是重要的目標。目前由於在致病的機轉上，已較過去清晰，因此在新藥物的研究上，有較明確的方向。

新的方向有：一、γ-secretase inhibitors：在β澱粉樣蛋白的形成上，γ-secretase是重要的切割酵素，抑制γ-secretase將減少β澱粉樣蛋白的形成。二、抗聚合化合物 (anti-aggregating compound)：β澱粉樣蛋白的形成，是從簡單的單體到複雜的聚合物，使用抗聚合化合物，將減少沉積物的形成。三、抗發炎藥品：在阿茲海默症的病程上，神經元過度發炎，最終導致神經元死亡。使用新的抗神經元發炎藥品，有助於延緩病程。四、使用抗氧化藥品：在神經元發炎過程中，氧化性自由基過多，將導致細胞傷害。使用抗氧化藥品，有助於減少細胞損傷及死亡。

透過檢測能力的加強及新藥的開發，將有助於阿茲海默症整體的預防及治療的進步。