摘要

結腸直腸癌多年來一直高居台灣癌症死亡率前三名，健保可用的藥物包括fluorouracil (5-FU)、leucovorin、tegafur-uracil、irinotecan、oxaliplatin、capecitabine、bevacizumab 和 cetuximab。從1960年代開始單用5-FU bolus 治療至今，其中的進展包括：FOLFOX (FOLinic acid, Fluorouracil, OXaliplatin)、FOLFIRI (Folinic acid, 5-FU, IRInotecan) 的藥物組合，不僅提高了反應率，也延長了整體存活期；單株抗體藥品bevacizumab、cetuximab 的併用，使某些病患得到更顯著的醫療效益，再加上口服劑型和特殊輸注裝置的發展，讓病患可以方便的、有效的在家中執行化學治療計劃。未來的發展方向已朝向個別化的基因治療，透過事前的基因檢測可以讓診斷更趨精確，也讓治療更加有效。

關鍵字： Fluorouracil、FOLFOX、FOLFIRI、周邊神經炎、基因表現

壹、前言

癌症在台灣的十大死因排行榜中已蟬聯了30幾年的冠軍，而結腸直腸癌多年來也一直高居癌症死亡率前三名。美國藥物食品管理局 (FDA) 核准用於轉移性結腸直腸癌的藥品有10種，而台灣健保用藥目前只有 fluorouracil (5-FU) 及其衍生物 (如 tegafur-uracil)、leucovorin (LV)、irinotecan、oxaliplatin、capecitabine、bevacizumab 和 cetuximab 可供使用，且除了5-FU 和 LV 外，其餘藥品均有給付規定，本文將針對這些藥品作介紹。

貳、治療藥物與組合

一、Fluorouracil

1962年美國 FDA 核准此藥單用於結腸直腸癌的第一線治療，但是效果只有14%¹，主要原因是5-FU 進入體內，有80%在肝臟受到 DPD (dihydropyrimidine dehydrogenase) 的分解而失效。僅有少部份藥品能進入癌細胞內產生抗癌作用。因此，如何提高5-FU 的療效成了1980年代的重要議題，方法包括了：

（一）療效促進法 (modulation)²

1. 併用 LV：LV 進入細胞後能轉換成還原型葉酸 (CH2THF；5,10-methylenetetrahydrofolate)，讓活性代謝物 FdUMP (fluorodeoxyuridine monophosphate) 與 TS (thymidylate synthase) 緊密結合，增強抗癌的效果。

2. DPD 抑制劑：像 uracil、eniluracil 可提高5-FU 的生體可用率。

3. 準藥 (prodrug)：capecitabine 吸收後在腫瘤細胞內轉換成5-FU，可讓治療反應率提高至26%³。

（二） 連續滴注法 (continuous infusion；CI)

5-FU的排除半衰期只有8-20分鐘，快速推注 (bolus) 給藥容易讓藥品失效。一項研究顯示 CI 與 bolus 之反應率分別為22%與14%⁴，因此 CI 逐漸被廣泛使用。

（三）合併療法

新的藥品 (如 irinotecan、oxaliplatin) 加入了治療行列，而且與5-FU 併用產生了加乘的效果。

1. 5-FU 與 LV 的治療組合：

5-FU 依據給藥速率、劑量及併用藥物的不同，有各式各樣的組合⁵，常見的如表一。在1980年代，美國偏好使用 bolus 的 Mayo Clinic regimen，而英國與歐洲較常採用 CI 的de Gramont regimen 和 modified de Gramont regimen。繼之又加入高劑量治療的概念，發展出 FOLFUHD (FOLinic acid, Fluorouracil High Dose)、s LV5FU2 (simplified biweekly 5-FU & leucovorin) 等組合，讓5-FU 併用 LV 的療效發揮到極致。

 

表一 常見的治療組合

治療組合	組成	週期
Roswell Park	leucovorin 500 mg/m2 weekly 5-FU 600 mg/m2 bolus weekly	6 weeks
Mayo Clinic	leucovorin 20 mg/m2 bolus D1 – D5 5-FU 425 mg/m2 bolus D1 – D5	4 weeks for 3 cycles, then 5 weeks
de Gramont	leucovorin 200 mg/m2 for 2h D1 & D2 5-FU 300-500 mg/m2 bolus D1 & D2 5-FU 300 mg/m2 infusion D1 & D2	2 weeks
modified de Gramont	leucovorin 200 mg/m2 for 2h D1 & D2 5-FU 400 mg/m2 bolus D1 & D2 5-FU 600 mg/m2 for 22h D1 & D2	2 weeks
FOLFUHD	leucovorin 500 mg/m2 for 2h D1 & D2 5-FU 1500-2000 mg/m2 for 24h D1 & D2	2 weeks
sLV5FU2	leucovorin 400 mg/m2 over 2h 5-FU 400 mg/m2 bolus 5-FU 2400-3600 mg/m2 for 46h	2 weeks
IFL	irinotecan 125 mg/m2 weekly 5-FU 500 mg/m2 weekly leucovorin 20 mg/m2 weekly	4 weeks
FOLFIRI	irinotecan 180 mg/m2 D1 leucovorin 400 mg/m2 D1 5-FU 400 mg/m2 bolus D1 5-FU 2400 mg/m2 infusion for 46-48h	2 weeks
FOLFOX 4	oxaliplatin 85 mg/m2 D1 leucovorin 200 mg/m2 D1 & D2 5-FU 400 mg/m2 bolus D1 & D2 5-FU 600 mg/m2 infusion D1 & D2	2 weeks
mFOLFOX 6	oxaliplatin 85 mg/m2 D1 leucovorin 400 mg/m2 D1 5-FU 400 mg/m2 bolus D1 5-FU 2400 mg/m2 for 46-48h	2 weeks
FOLFOX 7	oxaliplatin 130 mg/m2 D1 leucovorin 400 mg/m2 D1 5-FU 400 mg/m2 bolus D1 5-FU 2400 mg/m2 for46-48h	2 weeks
CapIRI	irinotecan 75-150 mg/m2 D1 & D8 capecitabine 1000 mg/m2 Q12h for 14 days	3 weeks
CapeOX	oxaliplatin 85-130 mg/m2 D1 (or oxaliplatin 70-85 mg/m2 D1& D8) capecitabine 1000-1500 mg/m2 Q12h for14 days	3 weeks

 

2. 注意事項：

毒性與療程及輸注速率有關，像 bolus 較容易出現血液毒性，而 CI 較容易有手足症候群 (hand-foot syndrome)。其它常見的副作用包括噁心嘔吐、食慾不振、口腔及腸胃道粘膜潰瘍、腹瀉、掉髮、頭痛、光敏感…等。此外，warfarin、tamoxifen、metronidazole、phenytoin、hydrochlorothiazide...等都與5-FU 有明顯交互作用，臨床併用時需小心。

二、Tegafur Uracil

Tegafur 口服後在肝臟或細胞內轉換成5-FU，而 uracil 則能競爭性抑制5-FU 被代謝。本品的效果與注射5-FU 相當，但 hand-foot syndrome 與骨髓毒性相對較小。最常見的副作用為下痢，但也有可能引起猛暴性肝炎，故在剛開始治療的二個月，應定期監測肝功能。

三、Irinotecan

本品進入體內經 carboxylesterase 轉換成活性約為原藥1000倍的 SN-38 (7-ethyl-10-hydroxycamptothecin)，二者均能抑制topoisomerase I，並影響 DNA 與 RNA 的複製。

（一）藥物治療組合

Saltz等人進行IFL (Irinotecan, Fluorouracil, leucovorin)、5-FU/LV 及 irinotecan 的比較，認為 IFL 在反應率、無惡化存活期及整體存活率均比其它二種治療要好；Douillard 等人也進行了類似的研究證實同樣結論。因此 IFL 取代傳統的5-FU-base regimen 成為治療主流，直到毒性更小的 FOLFIRI 出現為止。

Mitry 等人對 FOLFIRI 的試驗結果：其反應率、無惡化存活期及整體存活率分別為31-56%、6.8-8.5個月及14-21.5個月⁶，均優於傳統的治療模式，因此目前已成為轉移性結腸直腸癌的第一線用藥。

（二）注意事項

2005年美國FDA提出：應正視 irinotecan 有導致危及生命的副作用，這些問題可能與 SN-38有關，尤其是西方族群的酵素 UGT1A1 (uridine disphosphate glucuronosyl transferase1) 基因有多型性，比東方人有更嚴重的不良反應。下痢是最常見的副作用，可分為二種：1.立即型：常伴隨著腹痛、鼻炎、流淚、流口水，症狀約維持30分鐘，可事先給予 atropine 預防之。2.延遲型：屬於不可預測、非蓄積性，任何劑量都有可能發生。此外，噁心嘔吐、食慾不振、疲倦、禿髮、中性白血球低下症也常出現。

由於酵素 CYP3A4 (cytochrome P450 3A4) 也參與 irinotecan 的代謝，因此治療過程若有合併使用 ketoconazole、atazanavir、carbamazepine、phenobarbital、phenytoin、aprepitant、rifampin、 rifabutin 等藥品，應注意血中濃度變化。

四、Oxaliplatin

Oxaliplatin 單用的效果並不理想 (約10%)，但與5-FU 併用卻有20-50%的反應率⁷。

（一）藥品治療組合

FOLFOX 是最著名的治療組合，由法國 de Gramont 設計了七種治療組合⁸，其中regimen 4、6、7較常被用於臨床試驗，也延用在現今的治療。之後又出現了多種改良型的組合，均在名稱前以" m "作區別。像 NCCN (National Comprehensive Cancer Network) 指引中建議使用的 FOLFOX 即為mFOLFOX6，其反應率、無惡化存活期及整體存活率分別為33-52%、8.2-8.7個月及18.7個月，出現3或4級的不良反應以中性白血球低下症為多。

（二）FOLFOX 與 FOLFIRI 的比較

FOLFOX 和 FOLFIRI 同列為轉移性結腸直腸癌的第一線用藥，目前的研究數據認為二者在療效上相當，臨床治療時可依據下列因素選用適當的組合：1.健保給付規定：FOLFOX 限用於結腸直腸癌；FOLFIRI 限用於大腸直腸癌。2.不良反應型態：FOLFOX 較常出現周邊神經病變、中性白血球低下症；FOLFIRI 較常出現腸胃道毒性、禿髮。3.合併標靶治療：健保核可 FOLFIRI 合併 bevacizumab 或 cetuximab 一起治療。4.藥費：一次療程所需之藥費以 FOLFIRI 較高。

（三）注意事項

周邊神經病變是最常造成治療終止的原因，可分為二種類型：1.急性發作：常在手腳及嘴巴周圍出現麻木、刺痛等症狀，高劑量給藥與冰冷的狀態較容易誘發，症狀可持續數分鐘到數天。2.蓄積型：施打劑量累積到780 mg/m² 有超過15%機會發生，麻木、刺痛、燒灼感可持續數月甚至是不可逆反應。此外，其它副作用包括噁心嘔吐、疲倦、肝功能異常、貧血、血小板減少症…等。

五、Capecitabine (Xeloda)

屬於第三代的 fluoropyrimidine，美國 FDA 在2001年核准此藥用於結腸直腸癌的治療。Capecitabine 在肝中經 carboxylesterase 水解，再經 cytidine deaminase 轉換成5'-deoxy-5-fluorouridine (此步驟在肝臟與腫瘤細胞內進行)，最後再由 thymidine phosphorylase (TP) 形成5-FU (此步驟在腫瘤細胞內進行)⁹。這種選擇性的代謝過程，讓腫瘤細胞內聚集高濃度的5-FU，不僅能提高抗癌效果，同時也減少其它正常細胞的危險暴露，因此副作用相對較小。其反應率約24-35%，整體存活時間約11-20個月³，併用 LV 效果並不會更好，因此標準療程中不建議加入 LV。

（一）藥品治療組合

與 irinotecan 的治療組合有 XelIRI (Xeloda, IRInotecan) 和 CapeIRI (capecitabine plus irinotecan；又稱 CapIRI)，這二組在反應率 (30-63%)、無惡化存活期 (6.2-9.2個月) 及整體存活率均無明顯差異 (12-24.7個月)¹⁰。而 CapeIRI 與 FOLFIRI 效果相比，其反應率雖無明顯差異，但 FOLFIRI 之無惡化存活期較長。

與 oxaliplatin 的治療組合著名的有CapeOX (capecitabine plus oxaliplatin；又稱CAPOX 或 XELOX)，其反應率約36-65%，整體存活率約13.2-21個月¹¹。在 TREE 試驗中指出 CapeOX 與 FOLFOX 效果相當，但 CapeOX 出現較多手足症候群、下痢；FOLFOX 則出現較多中性白血球低下症。

（二）注意事項

本品應於飯後30分鐘內與水一起整粒吞服，且與 warfarin、phenytoin 有交互作用，應監測毒性的發生。Capecitabine 主要經由腎臟排除，因此腎功能不全患者應降低使用劑量。手足症候群是治療過程中最常導致減量或停藥的原因，其致病理論有三點：1.皮膚角質細胞內含高濃度的酵素 TP (thymidine phosphorylase) 與 DPD，使代謝物蓄積在此。2.capecitabine 會經由汗腺系統排除，而手足皮膚中有很多汗腺。3.此藥增加了手足的血流量與溫度¹²。此外還有少數案例於服藥後出現了致死性的 Stevens-Johnson syndrome (SJS) and toxic epidermal necrolysis (TEN)，故應提醒病人注意皮膚的變化。而噁心嘔吐、食慾不振、下痢、膽紅素過高症也是常見的副作用。

六、Bevacizumab

Bevacizumab 屬於單株抗體，能對抗血管內皮生長因子 (vascular endothelial growth factor；VEGF)，2004年美國 FDA 核准用於轉移性結腸直腸癌的第一線與第二線用藥，但台灣健保目前只給付於第一線治療。經 過 Hurwitz H、BICC-C、XELOX-1、ECOG 等試驗與資料統計分析¹³，証實 bevacizumab 與其它化療藥品併用可降低死亡率、改善反應率與無惡化存活期，但單一治療並無明顯效果。

由於對癌細胞有專一作用，所以副作用相對的比其它化療藥物要小。但仍需注意可能有高血壓、蛋白尿、輕微出血等問題，此外，溶血、腸穿孔、動脈栓塞及影響傷口癒合是屬於少見但嚴重型的不良反應。

七、Cetuximab

2004年美國 FDA 核准 cetuximab 用於轉移性結腸直腸癌，其主要作用機轉是與EGFR (epidermal growth factor receptor) 結合影響細胞的存活以及其抗體依賴性的細胞媒介毒細胞作用。且不同於 bevacizumab 的是，本品擁有預測療效的重要指標：KRAS (Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog) 基因，故使用前應先進行檢測，EGFR 必需為過度表現且 KRAS 基因未突變 (wild-type) 者才能發揮藥品療效。對 cetuximab 的研究試驗包括有 BOND、EPIC、CAIRO、OPUS、COIN…等，顯示本品不論在單用或併用部份，對於轉移性結腸直腸癌都有正面效果。

常出現的不良反應包括：1.輕至中度的輸注反應：第一次輸注期間或一小時內可能出現發燒、寒顫、暈眩或呼吸困難等症狀，建議事前給予抗組織銨及類固醇減緩症狀。2.皮膚反應：超過80%病人在臉部、前胸與後背出現痤瘡狀紅疹，有時伴隨皮膚乾燥脫屑與化膿，這些損傷與指甲的病變 (甲溝炎)，都需提醒病人防止感染的發生。

參、基因治療時代

同樣的藥品治療為何有人有效？有人無效呢？我們從標靶藥的使用可以看出一些端倪。像 cetuximab 必須要有 EGFR 過度表現且 KRAS 基因未突變者才能發揮療效，所以基因的差異是一項重要的因素。Sadanandam 等人初步發現以基因的表現性可以將結腸直腸癌細分為五類，例如 stem-like 型很容易復發，但在術後輔助治療或轉移期都對 FOLFIRI 有效。Transit-amplifying (CS) 型有較好預後，在術後並不需要特別處理，但轉移後需以 cetuximab 治療。而 inflammatory 型的預後中等，只有術後輔助治療期對 FOLFIRI 有效，轉移期則無效¹⁴。透過這些基因分析，可以幫助醫師判別那些病人該積極處理，並選擇那一種組合的藥品，讓治療更趨精確。除此之外，藥品的毒性表現也跟基因有關，像美國 FDA 就核准以 UGT1A1基因檢測來預估 irinotecan 的毒性，因此未來的藥物發展方向與基因學是密不可分的。

肆、結論

回顧半世紀以來關於結腸直腸癌的治療演進，從單用5-FU bolus 到 FOLFOX、FOLFIRI，其反應率約由11%提高到45-56%；整體存活期約由11個月延長至16-22個月¹⁵，現今又加上標靶藥品 bevacizumab、cetuximab 的併用，讓醫療效果不斷的往上提昇。除此之外，口服劑型和特殊輸注裝置 (如 Infusor) 的發展，讓病人可以很方便的在家中執行化學治療計畫，不僅節省了醫療成本更改善了病人的生活品質。相信未來的發展方向，應是邁向基因治療的年代，透過事前基因的檢定可以預測各種藥物之療效與毒性，讓結腸直腸癌的治療更上一層樓。