120
Vol. 30 No.3
Sep. 30 2014
中華民國一○三年九月三十日出版

結腸直腸癌的藥物治療


高雄市立聯合醫院藥劑科藥師 林玉萍

摘要

結腸直腸癌多年來一直高居台灣癌症死亡率前三名,健保可用的藥物包括fluorouracil (5-FU)、leucovorin、tegafur-uracil、irinotecan、oxaliplatin、capecitabine、bevacizumab 和 cetuximab。從1960年代開始單用5-FU bolus 治療至今,其中的進展包括:FOLFOX (FOLinic acid, Fluorouracil, OXaliplatin)、FOLFIRI (Folinic acid, 5-FU, IRInotecan) 的藥物組合,不僅提高了反應率,也延長了整體存活期;單株抗體藥品bevacizumab、cetuximab 的併用,使某些病患得到更顯著的醫療效益,再加上口服劑型和特殊輸注裝置的發展,讓病患可以方便的、有效的在家中執行化學治療計劃。未來的發展方向已朝向個別化的基因治療,透過事前的基因檢測可以讓診斷更趨精確,也讓治療更加有效。

關鍵字: Fluorouracil、FOLFOX、FOLFIRI、周邊神經炎、基因表現

壹、前言

癌症在台灣的十大死因排行榜中已蟬聯了30幾年的冠軍,而結腸直腸癌多年來也一直高居癌症死亡率前三名。美國藥物食品管理局 (FDA) 核准用於轉移性結腸直腸癌的藥品有10種,而台灣健保用藥目前只有 fluorouracil (5-FU) 及其衍生物 (如 tegafur-uracil)、leucovorin (LV)、irinotecan、oxaliplatin、capecitabine、bevacizumab 和 cetuximab 可供使用,且除了5-FU 和 LV 外,其餘藥品均有給付規定,本文將針對這些藥品作介紹。

貳、治療藥物與組合

一、Fluorouracil

1962年美國 FDA 核准此藥單用於結腸直腸癌的第一線治療,但是效果只有14%1,主要原因是5-FU 進入體內,有80%在肝臟受到 DPD (dihydropyrimidine dehydrogenase) 的分解而失效。僅有少部份藥品能進入癌細胞內產生抗癌作用。因此,如何提高5-FU 的療效成了1980年代的重要議題,方法包括了:

(一)療效促進法 (modulation)2

1. 併用 LV:LV 進入細胞後能轉換成還原型葉酸 (CH2THF;5,10-methylenetetrahydrofolate),讓活性代謝物 FdUMP (fluorodeoxyuridine monophosphate) 與 TS (thymidylate synthase) 緊密結合,增強抗癌的效果。

2. DPD 抑制劑:像 uracil、eniluracil 可提高5-FU 的生體可用率。

3. 準藥 (prodrug):capecitabine 吸收後在腫瘤細胞內轉換成5-FU,可讓治療反應率提高至26%3

(二) 連續滴注法 (continuous infusion;CI)

5-FU的排除半衰期只有8-20分鐘,快速推注 (bolus) 給藥容易讓藥品失效。一項研究顯示 CI 與 bolus 之反應率分別為22%與14%4,因此 CI 逐漸被廣泛使用。

(三)合併療法

新的藥品 (如 irinotecan、oxaliplatin) 加入了治療行列,而且與5-FU 併用產生了加乘的效果。

1. 5-FU 與 LV 的治療組合:

5-FU 依據給藥速率、劑量及併用藥物的不同,有各式各樣的組合5,常見的如表一。在1980年代,美國偏好使用 bolus 的 Mayo Clinic regimen,而英國與歐洲較常採用 CI 的de Gramont regimen 和 modified de Gramont regimen。繼之又加入高劑量治療的概念,發展出 FOLFUHD (FOLinic acid, Fluorouracil High Dose)、s LV5FU2 (simplified biweekly 5-FU & leucovorin) 等組合,讓5-FU 併用 LV 的療效發揮到極致。

 

表一 常見的治療組合

治療組合

組成

週期

Roswell Park

leucovorin 500 mg/m2 weekly

5-FU 600 mg/m2 bolus weekly

6 weeks

Mayo Clinic

leucovorin 20 mg/m2 bolus D1 – D5

5-FU 425 mg/m2 bolus D1 – D5

4 weeks for 3 cycles, then 5 weeks

de Gramont

leucovorin 200 mg/m2 for 2h D1 & D2

5-FU 300-500 mg/m2 bolus D1 & D2

5-FU 300 mg/m2 infusion D1 & D2

2 weeks

modified de Gramont

leucovorin 200 mg/m2 for 2h D1 & D2

5-FU 400 mg/m2 bolus D1 & D2

5-FU 600 mg/m2 for 22h D1 & D2

2 weeks

FOLFUHD

leucovorin 500 mg/m2 for 2h D1 & D2

5-FU 1500-2000 mg/m2 for 24h D1 & D2

2 weeks

sLV5FU2

leucovorin 400 mg/m2 over 2h

5-FU 400 mg/m2 bolus

5-FU 2400-3600 mg/m2 for 46h

2 weeks

IFL

irinotecan 125 mg/m2 weekly

5-FU 500 mg/m2 weekly

leucovorin 20 mg/m2 weekly

4 weeks

FOLFIRI

irinotecan 180 mg/m2 D1

leucovorin 400 mg/m2 D1

5-FU 400 mg/m2 bolus D1

5-FU 2400 mg/m2 infusion for 46-48h

2 weeks

FOLFOX 4

oxaliplatin 85 mg/m2 D1

leucovorin 200 mg/m2 D1 & D2

5-FU 400 mg/m2 bolus D1 & D2

5-FU 600 mg/m2 infusion D1 & D2

2 weeks

mFOLFOX 6

oxaliplatin 85 mg/m2 D1

leucovorin 400 mg/m2 D1

5-FU 400 mg/m2 bolus D1

5-FU 2400 mg/m2 for 46-48h

2 weeks

FOLFOX 7

oxaliplatin 130 mg/m2 D1

leucovorin 400 mg/m2 D1

5-FU 400 mg/m2 bolus D1

5-FU 2400 mg/m2 for46-48h

2 weeks

CapIRI

irinotecan 75-150 mg/m2 D1 & D8

capecitabine 1000 mg/m2 Q12h for 14 days

3 weeks

CapeOX

oxaliplatin 85-130 mg/m2 D1

(or oxaliplatin 70-85 mg/m2 D1& D8)

capecitabine 1000-1500 mg/m2 Q12h for14 days

3 weeks

 

2. 注意事項:

毒性與療程及輸注速率有關,像 bolus 較容易出現血液毒性,而 CI 較容易有手足症候群 (hand-foot syndrome)。其它常見的副作用包括噁心嘔吐、食慾不振、口腔及腸胃道粘膜潰瘍、腹瀉、掉髮、頭痛、光敏感…等。此外,warfarin、tamoxifen、metronidazole、phenytoin、hydrochlorothiazide...等都與5-FU 有明顯交互作用,臨床併用時需小心。

二、Tegafur Uracil

Tegafur 口服後在肝臟或細胞內轉換成5-FU,而 uracil 則能競爭性抑制5-FU 被代謝。本品的效果與注射5-FU 相當,但 hand-foot syndrome 與骨髓毒性相對較小。最常見的副作用為下痢,但也有可能引起猛暴性肝炎,故在剛開始治療的二個月,應定期監測肝功能。

三、Irinotecan

本品進入體內經 carboxylesterase 轉換成活性約為原藥1000倍的 SN-38 (7-ethyl-10-hydroxycamptothecin),二者均能抑制topoisomerase I,並影響 DNA 與 RNA 的複製。

(一)藥物治療組合

Saltz等人進行IFL (Irinotecan, Fluorouracil, leucovorin)、5-FU/LV 及 irinotecan 的比較,認為 IFL 在反應率、無惡化存活期及整體存活率均比其它二種治療要好;Douillard 等人也進行了類似的研究證實同樣結論。因此 IFL 取代傳統的5-FU-base regimen 成為治療主流,直到毒性更小的 FOLFIRI 出現為止。

Mitry 等人對 FOLFIRI 的試驗結果:其反應率、無惡化存活期及整體存活率分別為31-56%、6.8-8.5個月及14-21.5個月6,均優於傳統的治療模式,因此目前已成為轉移性結腸直腸癌的第一線用藥。

(二)注意事項

2005年美國FDA提出:應正視 irinotecan 有導致危及生命的副作用,這些問題可能與 SN-38有關,尤其是西方族群的酵素 UGT1A1 (uridine disphosphate glucuronosyl transferase1) 基因有多型性,比東方人有更嚴重的不良反應。下痢是最常見的副作用,可分為二種:1.立即型:常伴隨著腹痛、鼻炎、流淚、流口水,症狀約維持30分鐘,可事先給予 atropine 預防之。2.延遲型:屬於不可預測、非蓄積性,任何劑量都有可能發生。此外,噁心嘔吐、食慾不振、疲倦、禿髮、中性白血球低下症也常出現。

由於酵素 CYP3A4 (cytochrome P450 3A4) 也參與 irinotecan 的代謝,因此治療過程若有合併使用 ketoconazole、atazanavir、carbamazepine、phenobarbital、phenytoin、aprepitant、rifampin、 rifabutin 等藥品,應注意血中濃度變化。

四、Oxaliplatin

Oxaliplatin 單用的效果並不理想 (約10%),但與5-FU 併用卻有20-50%的反應率7

(一)藥品治療組合

FOLFOX 是最著名的治療組合,由法國 de Gramont 設計了七種治療組合8,其中regimen 4、6、7較常被用於臨床試驗,也延用在現今的治療。之後又出現了多種改良型的組合,均在名稱前以" m "作區別。像 NCCN (National Comprehensive Cancer Network) 指引中建議使用的 FOLFOX 即為mFOLFOX6,其反應率、無惡化存活期及整體存活率分別為33-52%、8.2-8.7個月及18.7個月,出現3或4級的不良反應以中性白血球低下症為多。

(二)FOLFOX 與 FOLFIRI 的比較

FOLFOX 和 FOLFIRI 同列為轉移性結腸直腸癌的第一線用藥,目前的研究數據認為二者在療效上相當,臨床治療時可依據下列因素選用適當的組合:1.健保給付規定:FOLFOX 限用於結腸直腸癌;FOLFIRI 限用於大腸直腸癌。2.不良反應型態:FOLFOX 較常出現周邊神經病變、中性白血球低下症;FOLFIRI 較常出現腸胃道毒性、禿髮。3.合併標靶治療:健保核可 FOLFIRI 合併 bevacizumab 或 cetuximab 一起治療。4.藥費:一次療程所需之藥費以 FOLFIRI 較高。

(三)注意事項

周邊神經病變是最常造成治療終止的原因,可分為二種類型:1.急性發作:常在手腳及嘴巴周圍出現麻木、刺痛等症狀,高劑量給藥與冰冷的狀態較容易誘發,症狀可持續數分鐘到數天。2.蓄積型:施打劑量累積到780 mg/m2 有超過15%機會發生,麻木、刺痛、燒灼感可持續數月甚至是不可逆反應。此外,其它副作用包括噁心嘔吐、疲倦、肝功能異常、貧血、血小板減少症…等。

五、Capecitabine (Xeloda)

屬於第三代的 fluoropyrimidine,美國 FDA 在2001年核准此藥用於結腸直腸癌的治療。Capecitabine 在肝中經 carboxylesterase 水解,再經 cytidine deaminase 轉換成5'-deoxy-5-fluorouridine (此步驟在肝臟與腫瘤細胞內進行),最後再由 thymidine phosphorylase (TP) 形成5-FU (此步驟在腫瘤細胞內進行)9。這種選擇性的代謝過程,讓腫瘤細胞內聚集高濃度的5-FU,不僅能提高抗癌效果,同時也減少其它正常細胞的危險暴露,因此副作用相對較小。其反應率約24-35%,整體存活時間約11-20個月3,併用 LV 效果並不會更好,因此標準療程中不建議加入 LV。

(一)藥品治療組合

與 irinotecan 的治療組合有 XelIRI (Xeloda, IRInotecan) 和 CapeIRI (capecitabine plus irinotecan;又稱 CapIRI),這二組在反應率 (30-63%)、無惡化存活期 (6.2-9.2個月) 及整體存活率均無明顯差異 (12-24.7個月)10。而 CapeIRI 與 FOLFIRI 效果相比,其反應率雖無明顯差異,但 FOLFIRI 之無惡化存活期較長。

與 oxaliplatin 的治療組合著名的有CapeOX (capecitabine plus oxaliplatin;又稱CAPOX 或 XELOX),其反應率約36-65%,整體存活率約13.2-21個月11。在 TREE 試驗中指出 CapeOX 與 FOLFOX 效果相當,但 CapeOX 出現較多手足症候群、下痢;FOLFOX 則出現較多中性白血球低下症。

(二)注意事項

本品應於飯後30分鐘內與水一起整粒吞服,且與 warfarin、phenytoin 有交互作用,應監測毒性的發生。Capecitabine 主要經由腎臟排除,因此腎功能不全患者應降低使用劑量。手足症候群是治療過程中最常導致減量或停藥的原因,其致病理論有三點:1.皮膚角質細胞內含高濃度的酵素 TP (thymidine phosphorylase) 與 DPD,使代謝物蓄積在此。2.capecitabine 會經由汗腺系統排除,而手足皮膚中有很多汗腺。3.此藥增加了手足的血流量與溫度12。此外還有少數案例於服藥後出現了致死性的 Stevens-Johnson syndrome (SJS) and toxic epidermal necrolysis (TEN),故應提醒病人注意皮膚的變化。而噁心嘔吐、食慾不振、下痢、膽紅素過高症也是常見的副作用。

六、Bevacizumab

Bevacizumab 屬於單株抗體,能對抗血管內皮生長因子 (vascular endothelial growth factor;VEGF),2004年美國 FDA 核准用於轉移性結腸直腸癌的第一線與第二線用藥,但台灣健保目前只給付於第一線治療。經 過 Hurwitz H、BICC-C、XELOX-1、ECOG 等試驗與資料統計分析13,証實 bevacizumab 與其它化療藥品併用可降低死亡率、改善反應率與無惡化存活期,但單一治療並無明顯效果。

由於對癌細胞有專一作用,所以副作用相對的比其它化療藥物要小。但仍需注意可能有高血壓、蛋白尿、輕微出血等問題,此外,溶血、腸穿孔、動脈栓塞及影響傷口癒合是屬於少見但嚴重型的不良反應。

七、Cetuximab

2004年美國 FDA 核准 cetuximab 用於轉移性結腸直腸癌,其主要作用機轉是與EGFR (epidermal growth factor receptor) 結合影響細胞的存活以及其抗體依賴性的細胞媒介毒細胞作用。且不同於 bevacizumab 的是,本品擁有預測療效的重要指標:KRAS (Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog) 基因,故使用前應先進行檢測,EGFR 必需為過度表現且 KRAS 基因未突變 (wild-type) 者才能發揮藥品療效。對 cetuximab 的研究試驗包括有 BOND、EPIC、CAIRO、OPUS、COIN…等,顯示本品不論在單用或併用部份,對於轉移性結腸直腸癌都有正面效果。

常出現的不良反應包括:1.輕至中度的輸注反應:第一次輸注期間或一小時內可能出現發燒、寒顫、暈眩或呼吸困難等症狀,建議事前給予抗組織銨及類固醇減緩症狀。2.皮膚反應:超過80%病人在臉部、前胸與後背出現痤瘡狀紅疹,有時伴隨皮膚乾燥脫屑與化膿,這些損傷與指甲的病變 (甲溝炎),都需提醒病人防止感染的發生。

參、基因治療時代

同樣的藥品治療為何有人有效?有人無效呢?我們從標靶藥的使用可以看出一些端倪。像 cetuximab 必須要有 EGFR 過度表現且 KRAS 基因未突變者才能發揮療效,所以基因的差異是一項重要的因素。Sadanandam 等人初步發現以基因的表現性可以將結腸直腸癌細分為五類,例如 stem-like 型很容易復發,但在術後輔助治療或轉移期都對 FOLFIRI 有效。Transit-amplifying (CS) 型有較好預後,在術後並不需要特別處理,但轉移後需以 cetuximab 治療。而 inflammatory 型的預後中等,只有術後輔助治療期對 FOLFIRI 有效,轉移期則無效14。透過這些基因分析,可以幫助醫師判別那些病人該積極處理,並選擇那一種組合的藥品,讓治療更趨精確。除此之外,藥品的毒性表現也跟基因有關,像美國 FDA 就核准以 UGT1A1基因檢測來預估 irinotecan 的毒性,因此未來的藥物發展方向與基因學是密不可分的。

肆、結論

回顧半世紀以來關於結腸直腸癌的治療演進,從單用5-FU bolus 到 FOLFOX、FOLFIRI,其反應率約由11%提高到45-56%;整體存活期約由11個月延長至16-22個月15,現今又加上標靶藥品 bevacizumab、cetuximab 的併用,讓醫療效果不斷的往上提昇。除此之外,口服劑型和特殊輸注裝置 (如 Infusor) 的發展,讓病人可以很方便的在家中執行化學治療計畫,不僅節省了醫療成本更改善了病人的生活品質。相信未來的發展方向,應是邁向基因治療的年代,透過事前基因的檢定可以預測各種藥物之療效與毒性,讓結腸直腸癌的治療更上一層樓。

 

 

Pharmacotherapy of Colorectal Cancer

Yu-Ping Lin
Department of Pharmacy, Kaohsiung Municipal United Hospital

Abstract

Colorectal cancer is the third leading cause of Taiwan malignancy death for many years. There are 8 drugs approved by Taiwan National Health Insurance, including fluorouracil, leucovorin, tegafur-uracil, irinotecan, oxaliplatin, capecitabine, bevacizumab and cetuximab. It has much changed since the initial 5-FU bolus therapy in 1960s. FOLFOX, FOLFIRI yielded improved response rates and prolonged survival time. Monoclonal antibody agents ( bevacizumab, cetuximab ) also appeared to offer significant benefits in selected patients. Oral administration and special devices for infusiom are convenient, tolerable and efficient for outpatients. New individualized approach is being taken that gene expression assay is integrated to improve the accuracy of predicting prognosis and treatment efficacy.

 

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