摘要

多發性骨髓瘤是一種源自骨髓漿細胞的惡性腫瘤，隨著各式機轉藥物上市，在治療上已有很大突破，雖然仍無法完全治癒，但已有很好疾病緩解療效，目前臨床治療以自體幹細胞移植搭配免疫調節劑或新型的標靶藥為主，藉由本文，可提供疾病及其治療藥物的進一步認識。

關鍵字： 多發性骨髓瘤、免疫調節劑、標靶治療、Immunomodulating agents

壹、前言及病理學

多發性骨髓瘤 (Multiple myeloma；MM) 是一種骨髓造血系統的惡性疾病，初期病人可能以為是因工作勞累所產生的肌肉痠痛而不以為意，直到下背疼痛或病理性骨折就醫才發現患病，其病情通常是漸進式且症狀不明顯。目前確切致病原因不明，有研究指出，可能與遺傳 (第13對染色體出現缺失，第4、14或16對染色體發生轉位導致基因變異) 或環境中的化學物質、輻射等有害物質曝露有關¹。

當骨髓中B淋巴球因不明原因造成分化過程出現異常，導致體內的漿細胞 (plasma cell) 不正常增生，並大量分泌一種異常單株抗體球蛋白 (M-protein)，這些抗體球蛋白以 IgG 為主，占了五成之多，其他則是 IgA、IgD 及 IgM 等，另外這類病人的尿液中也經常發現一種 Bence-Jones 球蛋白，由於它的結構分子極小，因此容易經由腎小管分泌到尿液²。多數情況下，骨髓瘤細胞會蔓延並聚集在骨髓內或在骨頭外側兩端的堅硬部份，形成多個癌塊，引發蝕骨細胞活化進而侵犯多處骨頭，導致疼痛，並造成多發性腫瘤的問題。若單獨發生於某一軟組織或骨骼上，形成單一腫塊或腫瘤，則稱之為單一漿細胞瘤 (solitary plasmacytoma)³。

貳、流行病學

根據1979年到2003年之間的回溯性統計得知，多發性骨髓瘤在台灣的發生率約為每年每百萬人中有7.5人發生，佔國人癌症發生率的0.36%，平均發病年齡約75-79歲，男女的比例為1.5:1，另外雖然發生率極低，但致死率卻高達八成⁴。

參、臨床表徵

多發性骨髓瘤主要可分為「無症狀」及「有症狀」兩種，差別在於有沒有伴隨器官或組織的功能障礙。有症狀的病人，大部分會有以下最主要的四種症狀出現 (簡稱 CRAB)，分別是：高血鈣 (hypercalcemia)、腎衰竭 (renal failure)、貧血 (anemia) 以及骨骼病灶 (bone lesions)，有些病人也會出現神經病變、疲倦以及反覆性感染等²。

肆、診斷原則

多發性骨髓瘤在早期無症狀時不易被診斷出來，所以當病人出現疑似症狀時 (前述之 CRAB)，藉由醫師詢問病人的個人與家族病史，並安排全身性身體檢查以確定病因及診斷分期，有助於選擇日後治療方針。

一、檢查項目

除基本骨骼X光攝影、血液及腎功能檢查外，一般而言可更進一步利用血清 (或尿液) 蛋白電泳分析，了解白蛋白與球蛋白之間的比例是否正常，骨髓抽取可檢查是否有異常漿細胞存在，其他如尿液檢查、免疫分析都是可供確診的輔助項目⁵。

二、診斷準則

目前國際骨髓瘤研究小組已達成診斷骨髓瘤症狀的共識，主要是根據血清中單株抗體球蛋白數量的多寡以及在骨髓切片下漿細胞所佔的比例，並合併臨床上的四大症狀 (CRAB)，將診斷的類型區分為下列三種，症狀型骨髓瘤、無症狀型骨髓瘤 (smoldering)，以及意義不明的單株球蛋白血症 (monoclonal gammopathy of undetermined significance; MGUS) (表一)^2,6。

 

表一 多發性骨髓瘤診斷類型^2,6

症狀型 (Active MM)#	1.尿液或血液中存有大量免疫球蛋白 2.骨髓切片含漿細胞比例 > 10% 3.有骨髓瘤相關的器官或組織受損的症狀產生
無症狀型 (Smoldering MM)	1.血清中免疫球蛋白含量 ≥ 30 g/L 2.骨髓切片含漿細胞比例 ≥ 10% 3.無骨髓瘤相關的器官或組織受損
意義不明的單株球蛋白血症 (MGUS)*	1.血清中免疫球蛋白含量 < 30 g/L 2.骨髓切片含漿細胞比例 < 10% 3.無骨髓瘤相關的器官或組織受損

# MM：Multiple myeloma

* MGUS：Monoclonal gammopathy of undetermined significance

 

三、診斷分期

早期骨髓瘤的分期主要是以 Durie-Salmon System (DSS) 為主，但由於檢測的複雜度較高，需要耗費較多時間，故2005年國際骨髓瘤研究小組制定了新的國際分期法 (International Staging System；ISS)，只要抽血檢查，根據病人血清中的 β2-微球蛋白 (β2-microglobulin) 與白蛋白為指標，依含量的多寡進行分期 (表二)7。

 

表二 多發性骨髓瘤分期⁷

分期	International Staging System	Durie-Salmon System
第一期	β2-微球蛋白* < 3.5 mg/L，白蛋白≥ 3.5 g/dL	●血紅素 > 10 g/dL ●血鈣正常 (≦ 12 mg/dL) ●骨骼X光片：正常或只有單一胞瘤病灶 少量單株抗體球蛋白： 　●IgG < 5 g/dL 　●IgA < 3 g/dL 　●24小時尿中 BenceJone 蛋白 < 4 g/dL
第二期	β2-微球蛋白 < 3.5 mg/L，但白蛋白 < 3.5 g/dL	不屬於第一期與第三期
	不管白蛋白的數值，β2-微球蛋白介於3.5 – 5.5 mg/L
第三期	β2-微球蛋白 ≥ 5.5 mg/L	●血紅素 < 8 g/dL ●血鈣正常 (≦ 12 mg/dL) ●嚴重的骨骼病變 ●大量單株抗體球蛋白： 　●IgG > 7 g/dL 　●IgA > 5 g/dL 　●24小時尿中 Bence-Jone 蛋白 > 12 g/dL

* β2-微球蛋白：附著於淋巴球表面的微小蛋白質，當淋巴球因病況或病毒等感染，導致壽命變短時，會大量釋放到血液中，目前廣泛應用於腎臟病、癌症、Non-Hodgkin's 淋巴瘤、骨髓瘤及 AIDS 的診斷及追蹤。

 

伍、治療原則

多發性骨髓瘤的治療重點在於疾病的控制，而非根治。依據病人的年齡及身體狀況，可選擇自體幹細胞移植、傳統化學治療、免疫調節劑或標靶藥進行搭配組合治療。

一、自體幹細胞移植 (Autologous Stem Cell Transplantation；ASCT)

病人首先接受低劑量化療，並同時收集自己的造血幹細胞冰凍保存，等到收集足量後，開始接受高劑量化療或放射治療將癌細胞完全殲滅，接著將冰凍的幹細胞重新輸回病人體內，但來源於病人本身的幹細胞可能會含有癌細胞。這種治療方式雖不能完全治癒多發性骨髓瘤，卻能有效地控制病程進展，但只適用於身體狀況較佳及年齡小於65歲的病人⁸。由於接受高劑量化療，所以治療期間也有較多的副作用產生，此外，有少部分病人也可能因收集不到足夠的自體幹細胞而中斷此項治療方式。

二、傳統化學治療

以往是多發性骨髓瘤治療的第一線選擇，但由於臨床療效不大且副作用大情況下，導致病人無法忍受，所以近幾年隨著標靶新藥陸續上市已逐漸被取代，目前是當作標靶藥治療失敗後的救援療法。

三、 免疫調節劑 (Immunomodulating agents；IMiDs)

（一）Thalidomide

最先是1956年由德國 Chemical Gruenenthal 藥廠研發出來，主要是用於改善孕婦的害喜症狀，但隨著新生兒海豹肢症的發生而下市。自1998年開始，陸續發現 thalidomide 具抗血管新生 (Anti-angiogenesis Activity) 的作用，並且認為此作用可治療癌症。由於多發性骨髓瘤在大量增生漿細胞的同時，也有骨髓血管增生的現象，有學者開始嘗試用 thalidomide 治療，而獲得很好的臨床療效。建議劑量是每天一次，每次200 mg。

一項三期隨機分派研究，共納入207名未接受任何治療之新確診骨髓瘤病人，評估 thalidomide 之療效及安全性，結果顯示 thalidomide 併用類固醇組對骨髓瘤的整體反應明顯較單一類固醇組來得高 (63% vs. 41%, P = 0.0017)。另外，經尿液收集得到的單株抗體球蛋白進行分析，發現 thalidomide 併用類固醇組所得到無效活性球蛋白比例也較單一類固醇組高 (72% vs. 50%)。Thalidomide 併用類固醇組發生不良反應的機率也明顯大於單一類固醇組 (45% vs. 21%, P < 0.001)，常見的副作用有深部靜脈栓塞、皮疹、心跳過緩及神經病變等⁹。

（二）Lenalidomide

Lenalidomide (Revlimid) 於2012年12月才由衛福部核准上市，是 thalidomide 的類似物，具抗血管新生與抗腫瘤發生的特質，目前核准用於合併 dexamethasone 治療先前已接受一種治療失敗之多發性骨髓瘤的病人。建議的劑量是每天一次，每次口服25 mg，特別注意腎功能不佳需依照腎清除率調整劑量。

兩項多中心三期隨機分派研究，共納入704名至少曾接受過一次治療失敗後又復發之骨髓瘤病人，評估 lenalidomide 之療效，結果顯示，lenalidomide 組與安慰劑組相比，均有較佳的臨床反應出現，不論是整體反應率 (60.6% v.s. 21.9%, P < 0.001)，或部分反應率 (15.0 v.s. 2.0%, P < 0.001)。另外，lenalidomide 組明顯可延緩疾病惡化，該組無惡化存活期中位數為13.4個月，明顯較安慰劑組4.6個月長¹⁰。

美國東岸癌症中心一項隨機分派研究，共納入445位未接受任何治療之新確診骨髓瘤病人，評估 lenalidomide 合併不同劑量類固醇的療效及安全性，結果顯示，併用高劑量類固醇組的除了極佳部分反應率 (very good partial response；VGPR) 比低劑量類固醇組來的高 (42% v.s. 24%, P < 0.0001) 以外，一年整體存活率 (overall survival；OS) 反而是低劑量類固醇組來高 (96% v.s. 87%, P = 0.0002)，而不良事件反應也是以合併高劑量類固醇組有較高的發生機率¹¹。Lenalidomide 常見的副作用有靜脈血栓、週邊水腫、皮疹、血小板低下、上呼吸道感染等。

四、標靶治療 (Targeted Therapy)

Bortezomib (Velcade) 是一種蛋白酶體 (proteasome) 抑制劑，目前核准合併其他癌症治療藥品用於未接受過治療的多發性骨髓瘤病人及曾接受過至少一種治療方式且已經接受或不適宜接受骨髓移植的進展性多發性骨髓癌病人。建議劑量是每週施打兩次，以3-5秒靜脈注射方式給予，每次1.3毫克/平方公尺。

一項三期隨機分派研究，共收納683名不適合移植的新診斷多發性骨髓瘤病人，針對 bortezomib 合併傳統化療 melphalan 和類固醇 prednisolone 用於治療第一線不適合移植骨髓瘤病人，研究結果發現，bortezomib 合併治療可有效降低死亡風險達35% (風險比為0.653, 95%信賴區間：0.508-0.840, P = 0.0008)，且兩組的三年整體存活率分別是68.5%及54.0%，由這樣的結果得知，合併 bortezomib 不只可達到一定的臨床效果外，也可顯著延長病人的存活時間¹²。Bortezomib 常見的副作用有疲倦、皮疹、血小板低下及週邊神經病變等。

陸、總結

雖然到目前為止，多發性骨髓瘤在臨床上最少已有超過五年的平均存活率，但依然無法完全根治，所以隨著醫學的日新月異，多發性骨髓瘤在治療上也陸續有很多不同機轉的藥物問世，希望藉由這些藥物的搭配，為骨髓瘤病人帶來新的一線生機，並且能一定程度的改善病人臨床症狀，達到延緩病情惡化 (表三)。