根據美國感染與胸腔醫學會 (IDSA/ATS) 對治療社區性肺炎的臨床指引，當考慮共病症或 DRSP (Drug Resistant Streptococcus Pneumoniae) 的風險，建議使用 respiratory fluoroquinolones (RFQs) 做為經驗療法。不過在肺結核盛行率高的地區使用 RFQs 治療社區性肺炎仍然是有爭議的，可能會延遲肺結核的診斷與治療甚至於抗藥性結核菌的擴散。本文整理社區性肺炎的經驗療法與肺結核的治療現況，並探討其關聯性做為臨床之參考。

關鍵字： community acquired pneumonia、fluoroquinolone-resistant M.tuberculosis、delay diagnosis、社區性肺炎、抗藥性肺結核、延遲診斷

壹、前言

在2013年10月份世界衛生組織全球結核病報告中指出 (Global tuberculosis report 2013)，TB 的改善計畫已經拯救全球人口數超過2千2百萬人；而且感染人數在2012年明顯下降到8,600,000人，死亡率也同步降到1,300,000人。但，如果要在2015年達成發生率下降50%的目標，關鍵點在於強化 TB-Chain (結核病照護網)，包含檢測、治療以及照護；另外值得關注的是 MDR TB (multi-drug resistant TB) Crisis (多重抗藥性結核病危機)。在 WHO 2012年統計數據中顯示感染人口中有450,000人帶有 MDR TB 菌株，其中更將近10%是 XDR TB 菌株 (廣泛抗藥性結核菌)，可能原因是很多抗藥性菌株的檢驗以及治療是不適當的。在美國感染/胸腔醫學會 (IDSA/ATS) 就曾提到：未經正確評估 tuberculosis 的感染而經驗性選擇 fluoroquinolones 治療社區性肺炎，可能延誤結核病人的診斷、增加抗藥性以及預後不佳的狀況¹。不過，由於 macrolide-resistant streptococcus pneumoniae 以及 augmentin-resistant hemophilus influenzae 的情況已提升到危險的程度，而 RFQs 對這些菌株仍然很有效²，為避免使用此類藥品時可能影響結核病的診斷與治療，因此探討其關聯性做為臨床建議之參考。

貳、現況探討

一、社區性肺炎的經驗療法

社區性肺炎是一種普遍且嚴重的疾病，對於老年人以及慢性病族群的發病率 (morbidity) 與死亡率 (mortality) 有明顯相關。感染社區性肺炎 (community acquired pneumonia) 的原因是多樣化的，不同於院內感染 (hospital acquired pneumonia) 與養護機構的群聚感染 (healthcare associated pneumonia)。在台灣，S.pneumoniae (肺炎鏈球菌) 是最常見引起肺炎的菌種 (表一)，尤其是常見於大於65歲的病人，其次是非典型肺炎菌，但實驗室並不容易鑑定共病菌，因此常選擇抗生素作為經驗療法。

 

 

國際上治療的準則多數參考北美與歐洲的指引。但，針對門診病人的用藥建議在抗生素的選擇上，兩者是不同的。由於歐洲非典型肺炎的感染並不常見，因此建議 amoxicillin 作為第一線用藥；而北美則兼顧 pneumococcus 與非典型菌可能引起的肺炎則選擇 macrolides，當考慮抗藥性時則以 doxycycline 取代。台灣肺炎指引則結合國內的行醫經驗並考慮抗藥性，因此使用建議上略有不同 (表二)。值得注意的是，在2007年的指引，美國感染與胸腔醫學會 (IDSA/ATS) 同時注意到多種抗藥 DRSP 的嚴重性，並且發現 fluoroquinolones 廣泛使用在急診的病人，導致抗藥性比例增加，而影響社區性肺炎與肺結核的治療。Malcolm C. 在2003年的研究中，曾分析急診768例社區性肺炎的患者，有近3成 (245/768) 使用 fluoroquinolone 治療，但其中有高達一半的比例並不符合選擇的標準³，而且在治療過程中曾經使用過 fluoroquinolones 的病人亦可能產生抗藥性 (11% vs.0% 95% CI 分別是1-33%與0-10%)⁴，在台大的研究中就曾發現使用 fluoroquinolones 約1-3週後，有高達1成的比例對 ofloxacin 產生抗藥性⁵。2007年 Clinical Infectious Diseases (CID) 有文獻研究指出，fluoroquinolones 的廣泛使用可能會增加結核桿菌對此類藥品的抗藥性，甚至於廣泛性抗藥性的產生 (指除了 isoniazid 與 ripampicin 外，同時對 fluoroquinolone 藥品以及至少一項二線抗結核注射藥產生抗藥性)⁶。因此，在肺結核流行疫區不建議使用 fluoroquinolones 做為第一線治療社區性肺炎的首選。

 

表二 社區性肺炎非住院患者 (outpatients) 抗生素經驗療法^7-8

	首選	替代
ATS/IDSA (2007) 註1	Macrolides ＊1 or doxycyline 100 mg 一天兩次療程7-10天	合併有危險因子建議下列藥物 fluoroquinolones ＊2 or beta-lactam plus a macrolides ＊3
BTS (2009)	口服 amoxicillin 每天三次/每次500 mg	Doxycycline 口服起始劑量200 mg，之後100 mg/每天一次或口服clarithromycin 500 mg 每天兩次
台灣 TSPCCM 肺炎治療指引 (2007)	Penicillin or erythromycin, new macrolides or combination	Ampicillin/sulbactam amoxicillin/clavulanate,2o cephalosporins or erythromycin, new macrolidesc or combination Tetracyclines Newer fluoroquinolones Telithromycin
註1： 首選的建議是過去三個月內未曾使用抗生素；替代建議危險因子是合併有慢性心、肺、肝、腎疾病；糖尿病；酗酒；脾臟切除；惡性腫瘤正服用免疫抑制劑或過去三個月曾使用抗生素；或高盛行率 (> 25 percent) 合併高抗藥性地區 (macrolide-resistant Streptococcus pneumoniae, MIC ≥ 16 µg/mL)。 ＊1： Azithromycin 500 mg/一天一次 on day 1之後250 mg/一天一次 on day 2-5或500 mg/一天一次for 3天。Clarithromycin 500 mg/一天兩次連續5天或直到退燒2-3天。 ＊2： gemifloxacin 320 mg 或 levofloxacin 750 mg 或 moxifloxacin 400 mg 每天一次最多5天。 ＊3： 高劑量 amoxicillin，每天三次每次1 g 或 amoxicillin-clavulanate 2 g 每天兩次或 cefpodoxime 200 mg/每天兩次或 cefuroxime 500 mg/每天兩次以上合併 macrolides 最多5天。

 

二、TB 的治療現況

結核病 (肺結核約占9成) 為全球最重要的傳染病之一，僅次於 HIV/AIDS 致死的疾病，也是台灣法定傳染病中每年新增確定數及死亡數最多的。為配合 WHO 所推行的全球結核病防治計畫 (The Global Plan To Stop TB 2006 - 2015)，疾病管制局也於2006年，正式提出了十年減半的計畫，期使台灣地區在2015年將目前的結核病發生率66.7人/10萬人，在2015年，有效下降至34人/10萬人口。依2012年台灣肺結核防治成效報告，2011年新發生人數為12,634名 (每十萬人口數約54.5人)，共有638人死亡 (每十萬人口數約2.8人)，整體數據相對於2005年下降24.8%，死亡率下降也超過3成，不過整體治癒率在2010年為66.4%，低於 WHO 的85% (目標值)。

世界衛生組織計劃在2011-2015年 MDRTB 的治癒率能提高到75%，但2012年全球通報的個案中進行 MDRTB 的篩檢不到一成，甚至在新確診病例中僅有5%，也因此結至目前為止全球治癒率僅48%。治療 MDR-TB 的失敗多數在於抗結核病藥品組合的不適當或不正確以及療程的中斷所導致的，由於結核病發病時並不具特異性，而肺部症狀的咳嗽有痰最為常見，全身症狀則以發燒為主。然而，這些症狀也常見於一般感染，故，若未經詳細檢查，容易被誤以為一般的社區性肺炎或其他呼吸道感染而選擇 fluoroquinolones 作為經驗性治療。為減少其抗藥性的風險並確保其有效性，台灣第二版肺結核治療指引僅將 levofloxacin 與 moxifloxacin 列為該類藥品的選擇，並建議當兩種以上一線抗結核藥品無效或無法耐受時使用，也符合 WHO 在2008年修正對抗結核病藥品的二線建議。

參、討論

一、 經驗性使用 fluoroquinolone 是否會延遲肺結核的診斷與治療？

2002年 Dooley 等人最早發現經驗性使用 FQs 可能會延遲 TB 的診斷與治療時機 (21天vs.5天)¹⁰，之後 Yoon 等人在2005年的研究也提出延遲的可能 (43.1 ± 40.0 vs.18.7 ± 16.9；p = 0.04)¹¹，但樣本數約30人，仍不足以證實其相關性。在台灣，根據台大病歷回溯性研究於2006年的報告，共收集548名結核菌培養陽性並分成三組 FQ 組、AB 組 (FQ 之外的抗生素) 以及對照組 (None) 進行分析，結果指出比較延遲間隔中位數中使用 FQ (41天) 有明顯高於其他兩組 (AB 組16天；對照組7天)，皆具有統計學上顯著差異並且預後也較差 (risk OR 6.88；95% CI 1.84 - 25.72)⁵。另外根據 Chang 等人於2011的研究中有指出在 TB 的流行區域，moxifloxacin 的使用劑量與時間長短會影響診斷，可惜的是並未比較出 levofloxacin 與 ciprofloxacin 的相關性¹²。

二、 經驗性使用 fluoroquinolone 是否與結核菌的抗藥性發展有關？

自從1987以來，美國每年大約增100,000-135,000名感染肺炎鏈球菌住院的患者，近年來，對 penicillin 與 erythromycin 無效的 S. pneumoniae 有快速增加的趨勢。根據 Lin 等人於2011年的研究，分析病人因感染 S. Pneumoniae 住院的菌株，抗生素的敏感性分別為 penicillin 29.2%、erythromycin 15.1%¹³；在台灣，2008年國家衛生研究院 (NHRI Taiwan) 的報告指出，S. pneumoniae 平均抗藥性為54%。因此，2007年美國 IDSA 與 ATS 的準則中提及 DRSP (drug-resistant S. pneumoniae) 的嚴重性，導致 fluoroquinolones 廣泛使用於門急診，卻衍生 Fluoroquinolone-resistance M. tuberculosis 的危機¹。Lei 等人曾分析 fluoroquinolones-resistant M. tuberculosis 的比例，結果發現在2005到2010年僅1.3%⁹。但，值得注意的是 FQs 整體的抗藥比例從7.7% (1995-1997年) 快速增加到22.2% (1998-2000年)。儘管台灣在2004-2005年的研究顯示，fluoroquinolones 藥品對於抗結核菌株有高達97%以上的敏感性，但對於曾接受過治療或已對第一線抗結核藥品失效者，則有19%的抗藥性¹⁴。因此考量 cross-resistance 的風險，建議執行抗結核菌治療前須落實藥品的敏感性試驗，也回應 WHO 建議抗藥性菌株檢驗的重要。

針對以上議題，國際感染重症學會 (ISID) 在2011年曾發表一篇系統性的回顧與統合分析¹⁵，顯示相對於對照組，使用 RFQs 平均延遲診斷與治療天數為19.03天(95% CI 10.87-27.18，p < 0.001)；導致結核菌抗藥性的風險為2.7倍 (95% CI 1.30-5.60 p = 0.008)，兩者皆有顯著上的差異，因此經驗性選擇 fluoroquinolones 治療肺炎時必須謹慎排除肺結核的可能，以免遮蔽症狀延誤病情。

肆、結論

在亞洲地區，社區性肺炎患者最後確診為肺結核的比例大約1-7%，台灣則介於1-2%²。因此在台灣或其他肺結核盛行的地區，針對低風險的病人，開立 fluoroquinolones 少於5天的處方仍是治療社區性肺炎的經驗療法。有鑒於 RFQs 屬於濃度依賴型，劑量決定殺菌效果並影響結核桿菌抗藥性的產生與否，建議經驗療法治療社區性肺炎時，除了高度排除結核病的可能，在劑量上也必須確保其有效性，當藥品耐受性不佳或肝腎功能較差時，可藉由藥物血中濃度評估調整，以確保病人是否有達到理想的治療目標。最後為了確保該類藥物長期使用的經濟效益，仍需將藥物敏感性試驗結果作為藥品選擇的依據，並且在服藥期間仍需對結核病的診斷做進一步的確認。