121
Vol. 30 No.4
Dec. 31 2014
中華民國一○三年十二月三十一日出版

RevMan 統合分析 Nifedipine 與 Amlodipine


中山醫學大學附設醫院藥劑科藥師 張益通
中山醫學大學醫學研究所教授 蔡崇弘

摘要

根據國內藥品使用量統計,降血壓藥用量統計最高。由於高血壓是引起中風和冠狀動脈心臟病的重要原因,必須長期控制,因此在高齡化社會降血壓藥的使用量相對地就非常大!而鈣離子阻斷劑 Norvasc 連續幾年高居榜首,另一藥物 Adalat 使用量僅次之。Adalat 劑型設計上為外表使用科技薄膜,利用雷射孔持續釋放出有效成分,達到長效緩釋穩定控制血壓的功能,藥動學上應比 Norvasc 較佳,但實際處方數量反而是 Norvasc 比較多。因此希望藉由實證來確定其藥效差異,提供臨床指引。文獻蒐尋方法是利用線上醫學資料庫 OVID Medline、PubMed 等蒐尋,經過文獻的評讀,加以篩選適當之文獻資料,再以統合分析軟體分析結果。最後總共納入11個隨機對照試驗,運用統合分析軟體 RevMan 來分析。結果顯示藥品在下降收縮壓及舒張壓由森林圖比較,最終結果跨越無效中線,表示藥品對於血壓的下降率差異不大,兩種鈣離子阻斷劑對於高血壓患者收縮壓或舒張壓的下降皆是有效且效果相似的,結論對於臨床上用藥建議是有所幫助的,效果比較相同之下,用藥上就可考量其它方面,例如劑型使用上或患者耐受性等,讓我們選擇對患者最佳的醫療照護。

關鍵字: 高血壓、鈣離子阻斷劑、dihydropyridine、amlodipine、nifedipine、calcium channel blocks

壹、前言

高血壓容易引起心臟病變、腦中風、腎衰竭等各種疾病,其死亡人數和國內十大死因首位惡性腫瘤不相上下。根據衛福部單方藥品金額申報排行榜調查,amlodipine 長期用藥金額統計第一名,而 nifedipine 也在二十名內,每年高血壓用藥高達60億元以上,其中鈣離子阻斷劑就占了六成。

目前文獻或治療指引對於降壓用藥不同種類選擇上雖有所建議,但對於同類藥品中卻沒有彼此明確療效差異之比較,可供臨床來做治療參考。實證醫學之父考科藍 (Archie Cochrane) 曾說:周遭的資源終究有限,我們必須利用已有的文獻證據來作為治療及研究的基礎。所以系統性回顧文獻 (systematic reviews) 及統合分析 (meta-analysis) 扮演了一個很重要的角色,因為它們都是屬於證據等級最高的文獻,可以讓我們快速取得文獻的結論,且提供最佳證據等級運用於醫療決策用在治療病人身上1

參考以往藥物所做的臨床試驗,amlodipine 臨床試驗 (TOMHS study) 中2,分別給予 placebo、doxazosin、amlodipine 等治療,分析 amlodipine 與其他不同類型的降血壓藥其治療效果,結果顯示對於舒張壓降低的效果 amlodipine 明顯比其他降壓藥優異。但可惜的是其中並無和 nifedipine 的相關療效比較資料。

另外 nifedipine 的相關研究中,德國 ENCORE 研究其結論主要為 nifedipine 可以用來預防心血管疾病。英國 INSIGHT 研究中,是比較使用長效型鈣離子阻斷劑以及利尿劑之有效性。另外在荷蘭 ACTION 研究中,討論了 nifedipine 對於預防心絞痛的效果。

因為蒐尋不到兩種藥降壓效果比較之最高等級的研究文獻證據,也找不到大型設計良好隨機臨床試驗佐證,所以希望利用實證醫學統合分析方式蒐集所有相關隨機臨床試驗加以整理出一個明確的結論。依據統合分析的基本步驟,設定臨床問題為兩種鈣離子阻斷劑之療效比較,nifedipine 緩釋劑型設計上為使用科技薄膜,雷射小孔持續釋放有效成分,達到長效緩釋功能,藥動學理論上來說應較佳,但實際臨床處方量呈現卻相反,因此想探討兩種藥品是否臨床上基本降壓效果是否有所差異。

貳、研究方法

文獻蒐尋設定在 DHP 類鈣離子阻斷劑降血壓的相關隨機對照試驗,包含長效型 amlodipine 及 nifedipine,蒐尋所有相關臨床試驗 (最佳研究證據:隨機對照試驗,RCT),經過嚴格評讀,篩選品質優良的相關臨床試驗之後,設法蒐集相關文獻全文數據資料並整合同質性的研究結果,運用 meta-analysis 統計應用軟體 RevMan 加以分析 3

一、納入的條件

收納條件為 RCT 隨機對照試驗,分組方法採隨機分組,收納對象為符合美國 GNC7 state1、state2血壓分期並持續用藥治療達4周以上者4。在文獻結果呈現上需有 amlodipine、nifedipine 治療前及治療後之個別平均血壓值及標準差,包含收縮壓或舒張壓等皆為納入之條件。

二、排除的條件

如果臨床研究文獻無隨機分派設計,即不納入本次統合分析之中,研究過程中不符合我們研究設計之藥物劑型者,例如使用短效型 nifedipine 20 mg、40 mg;或並無用藥前基礎血壓平均值、標準差及用藥達穩定狀態後治療血壓數據可供計算比較者亦排除之,因為有的研究只呈現了治療後的血壓,並無治療前血壓數據可供比較,雖然是以隨機分為兩組用藥物來治療,但是兩組治療前平均血壓仍可能會有所差異,所以必須知道每一分組治療前及治療後個別的平均血壓及標準差,才有辦法求出各個組別的平均血壓差 MD 及標準差 SD;另外文獻結果討論為藥物血中濃度或試驗設計的品質令人質疑的也排除。

三、研究步驟

蒐尋 PubMed 及 Cochrane library 和 Medline 等資料庫,亦同時篩選華藝線上圖書館、全國碩博士論文等中文資料庫以避免遺漏。

第一個蒐尋文獻資料庫為 PubMed 線上資料庫,運用關鍵字:hypertinsion (包括:high blood pressure) and calcium channel blockers and dihydropyridines and nifedipine and amlodipine 去做交集蒐尋,用 Medical Subject Headings (MeSH term) 的功能來增加蒐尋廣度,設定 filters 篩選器增加蒐尋效率,並將蒐尋範圍限定在臨床試驗 (clinical trial)。最後在 PubMed 以關鍵字得出338篇,再限制蒐尋臨床試驗 (clinical trial) 的文獻得出119篇,其中有81篇為隨機對照試驗,經摘要內文篩選過後,有12篇符合本研究主題。

接著 OVID Medline 資料庫蒐尋,所得結果有165篇,限制文獻為隨機臨床試驗得到57篇,篩選後有11篇符合,但其中文獻和 PubMed 資料庫皆重複。最後在 Cochrane library 資料庫蒐尋,得出100篇,經限制臨床試驗後共有98篇,再經過隨機對照條件篩選後共有11篇隨機對照試驗。其中有10篇與 PubMed 所蒐尋到的文獻重複,有1篇為不同於 PubMed 的文獻。

經初步篩選三個主要線上電子資料庫後,總共有13篇 (包括重複的文獻) 符合本論文的研究主題。除了西文資料庫之外,同時也蒐尋中文系統相關之臨床試驗,但並未找到符合本研究主題的相關隨機臨床試驗。在文獻蒐尋過程中,最困難的是找到之相關文獻約只有1/10提供免費全文參考,需在不同的文獻付費系統中收集所有相關文獻全文,才能有詳細資料可供分析,而往往收集到後才發現設計或結果不符條件,這也是最耗費時間和人力的時期。

本研究最終都能設法蒐集到所需相關文獻全文,在評讀過後,其中有兩篇效果呈現上只有平均數而沒有標準差數據,結論不夠精確,所以再加以排除,最終納入本論文研究分析的共有11篇隨機對照試驗5-15。文獻評讀根據 Jadad Score 評讀表的評分項目,評讀都是3分以上的文獻,屬於設計良好的隨機對照試驗,因此皆收納入本研究統合分析之中。最後將納入分析的試驗結果數據平均數差及標準差建立在 RevMan 統計應用軟體呈現收縮壓和舒張壓的森林圖及漏斗圖說明結論。

四、資料處理與分析

Review Manager (RevMan) 分析軟體第五版 outcome date 設定為連續性質 (Continuous),分析模式先採用固定效應模式,療效量測值則以平均值差 (MD) 和標準差 (SD) 來呈現,依據研究量測療效的項目設定為平均血壓下降毫米汞柱作統計分析。

參、研究結果

一、收縮壓下降的比較

最後納入11篇文獻樣本總計 amlodipine 30 mg 組共515人,nifedipine 5 mg 組共437人。統計軟體分析森林圖結果為0.29 (95%CI 0.25-0.84) (I2 = 0.93) (圖一),菱形圖案跨越無效中線0,顯示在收縮壓的下降比較中 amdodipine 組及 nifedipine 組沒有明顯差異,也就是說兩種藥品在有效降低收縮壓上效果是差不多的。

 

121-58.tif

Forest plot of comparison: 1 Std. Mean Fixed, outcome: 1.1 Systolic Blood Pressure (Fixed).

圖一 Amlodipine 與 Nifedipine 對於收縮壓降壓效果分析森林圖 (固定模式)

 

另外因為森林圖顯示異質性較高,所以我們改用隨機模式加以分析 (圖二),所得森林圖結果仍然是跨越無效中線,同樣表示兩種藥品對於高血壓患者收縮壓的下降上是沒有明顯差異的。

 

121-59.tif

Forest plot of comparison: 2 Std. Mean Random, outcome: 2.1 Systolic Blood Pressure (Random).

圖二 Amlodipine 與 Nifedipine 對於收縮壓降壓效果分析森林圖 (隨機模式)

 

在漏斗圖的結果分析上 (圖三) 顯示兩種藥品在收縮壓收錄文獻上並無缺少左下角的區塊,表示並無樣本數過少或降壓效果不明顯的研究,因為漏斗圖的橫軸表示效應大小,愈向右表示效應愈明顯,愈向左表示效應愈不明顯。縱軸表示研究中樣本數大小,樣本數愈大會愈往上,樣本數愈小會愈往下。所以左下角即是代表樣本數較少,效應又較不明顯之研究發表,如果缺乏,表示蒐尋文獻上有所偏差,比較偏向有效應且樣本數大的文獻。但在本研究所蒐集文獻上以漏斗圖來看收縮壓研究並無漏失情形,代表蒐集文獻上並無發表性的偏倚。

 

121-60.tif

Funnel plot of comparison: 1 Std. Mean Fixed, outcome: 1.1 Systolic Blood Pressure (Fixed).

圖三 Amlodipine 與 Nifedipine 對於收縮壓降壓效果分析漏斗圖 (固定模式)

 

二、舒張壓下降的比較

因為有一篇研究雖有收縮壓結果數據,但並無做舒張壓之結果量測,因此排除後最後納入10篇文獻,收錄樣本總計 amlodipine 30 mg 組共396人,nifedipine 5 mg 組共401人。

舒張壓比較森林圖結果為0.09 (95%CI -0.33~0.52) (I2 = 0.93) (圖四),菱形圖案同樣跨越無效中線0,顯示在舒張壓的下降比較中的 amdodipine 及 nifedipine 兩組治療效果上並無明顯差異。

 

121-61.tif

Forest plot of comparison: 1 Std. Mean Fixed, outcome: 1.2 Diastolic Blood Pressure (Fixed).

圖四 Amlodipine 與 Nifedipine 對於舒張壓降壓效果分析森林圖 (固定模式)

 

另外因森林圖顯示異質性較高,因此也改用隨機模式加以分析 (圖五),所得森林圖結果仍然是跨越無效中線,同樣表示兩種藥品對於高血壓患者舒張壓的下降上仍是沒有明顯差異的。

 

121-62.tif

Forest plot of comparison: 2 Std.Mean Random, outcome: 2.2 Diastolic Blood Pressure (Random).

圖五 Amlodipine 與 Nifedipine 對於舒張壓降壓效果分析森林圖 (隨機模式)

 

在漏斗圖的結果分析上 (圖六) 顯示兩種藥品在舒張壓收錄文獻上並無缺少左下角的區塊,也表示出並無缺少樣本數過少或降壓效果不明顯的研究,因此本次舒張壓研究上並無文獻上發表性的偏差。

 

121-63.tif

Funnel plot of comparison: 1 Std. Mean Fixed, outcome: 1.2 Diastolic Blood Pressure (Fixed).

圖六 Amlodipine 與 Nifedipine 對於舒張壓降壓效果分析漏斗圖 (固定模式)

 

肆、討論

本次統合分析結果中兩種藥品臨床降壓效果並無明顯差異,但這並非無意義,反而在臨床上有重要參考價值,臨床上降壓效果相同,則可更明確地以劑型使用、服藥方便性或副作用等加以考量更適合患者的給藥選擇。

利用統合分析方法最重要就在於目前無具體可供參考之大型實驗數據時,蒐尋所有相關之小型研究統合而成的結果,更可避免單一研究誤差,增加其可信度。相對於一般分析最大的不同點就是統合分析文獻資料納入樣本有經過軟體加權處理,因為每篇研究樣本數不同,研究結果也不同,如果將每篇研究視為同等,或忽視其95信賴區間,則較精確或樣本數大的研究會被忽略,因為95信賴區間越小,表示研究精確度越高,可信度也越高;而樣本數越大,誤差相對也會越小,代表性也越高。因此統合分析所做的權重調整如以公式來看即為樣本數除以標準差,樣本數越大,標準差越小則表示該研究結果在統合分析中所占權重越大,如此更能真實的反映出所有研究在不同條件及結果之下的統合分析數據。雖然作統合分析會遭遇蒐尋文獻全文的困難及耗費較長的時間,但其將臨床問題所有個別研究的數據進行統計學的量化分析,歸結出一個證據力更強的結論,這也是其臨床參考文獻等級最高的原因之所在。

伍、誌謝

感謝中山醫學大學附設醫院專題研究計畫經費補助 (CSH-2012-A-030)。

 

 

Comparison of Nifedipine with Amlodipine (EBM) – A Meta-Analysis

Yi-Tung Chang1, Chung-Hung Tsai2
Department of Pharmacy
1
Professor, Institude of Medicine, Chung Shan Medical University2

Abstract

According to statistics, the blood pressure lowering drugs is the best selling drug in Taiwan. Hypertension is the important cause of stroke and coronary heart disease, Norvasc topped the list for several years, another calcium channel blocker - adalat OROS was the next best. Dosage form design technology for the adalat film, using laser hole to sustained release of active ingredients and achieve long-term controlling blood pressure-stable. Pharmacokinetics should be better than Norvasc, but the actual prescribing is reverse. Literature search for evidence-based medicine approach to online databases of OVID Medline, PubMed and through the literature appraisal to filter appropriate documentation, then meta-analysis software to analyze the results. Finally we included 11 randomized controlled clinical trials into our study, compared the anti-hypertensive effect between amlodipine and nifedipine, and use the meta-analysis software “RevMan software” to get the survey results. Regarding to lowering the systolic and diastolic blood pressure, the forest plot across the broken center line revealed that lowering the systolic blood pressure had no significant difference between amlodipine and nifedipine. We could find that the decline in systolic or diastolic blood pressure between amlodipine and nifedipine had similar anti-hypertensive effect. It is helpful for clinical prescription proposal. Based on the similar anti-hypertensive effect, we should consider other factors like dosage form and patient's tolerance. It can be applied to clinical decision-making to choose a optimal calcium channel blocker.

 

參考資料:

參考資料:

1. Green, S., Systematic reviews and meta-analysis. Singapore Med J, 2005. 46(6): p. 270-3; quiz 274.

2. Neaton, J.D., et al: Treatment of Mild Hypertension Study. Final results. Treatment of Mild Hypertension Study Research Group. JAMA, 1993. 270(6): p. 713-24.

3. 鐘文昭,吳,Review Manager (RevMan)—臨床醫生通向 Meta 分析的穚. 循證醫學, 2003. 3(4): p. 234-246.

4. Chobanian, A.V., et al: The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report. JAMA, 2003. 289(19): p. 2560-72.

5. Kes, S., et al: Treatment of mild-to-moderate hypertension with calcium channel blockers: a multicentre comparison of once-daily nifedipine GITS with once-daily amlodipine. Curr Med Res Opin, 2003. 19(3): p. 226-37.

6. Kodama, S., et al: Additive antihypertensive and antihypertrophic effects of long-acting Ca blockers in uncontrolled hypertensive patients with angiotensin-receptor blocker based treatment. Int Heart J, 2009. 50(5): p. 555-70.

7. Hernandez, R. H., et al: Comparative effects of amlodipine and nifedipine GITS during treatment and after missing two doses. Blood Press Monit, 2001. 6(1): p. 47-57.

8. Lefebvre, J., et al: Comparative effects of felodipine ER, amlodipine and nifedipine GITS on 24 h blood pressure control and trough to peak ratios in mild to moderate ambulatory hypertension: a forced titration study. Can J Cardiol, 1998. 14(5): p. 682-8.

9. Hall, W. D., et al: Comparison of the efficacy of dihydropyridine calcium channel blockers in African American patients with hypertension. ISHIB Investigators Group. International Society on Hypertension in Blacks. Arch Intern Med, 1998. 158(18): p. 2029-34.

10. Ghiadoni, L., et al: Different effect of antihypertensive drugs on conduit artery endothelial function. Hypertension, 2003. 41(6): p. 1281-6.

11. de Champlain, J., et al: Different effects of nifedipine and amlodipine on circulating catecholamine levels in essential hypertensive patients. J Hypertens, 1998. 16(11): p. 1357-69.

12. Takami, T. and M. Shigematsu, Effects of calcium channel antagonists on left ventricular hypertrophy and diastolic function in patients with essential hypertension. Clin Exp Hypertens, 2003. 25(8): p. 525-35.

13. Massie, B.M., et al: Mibefradil in the treatment of systemic hypertension: comparative studies with other calcium antagonists. Am J Cardiol, 1997. 80(4B): p. 27C-33C.

14. Elliott, H.L., et al: Persistence of antihypertensive efficacy after missed doses: comparison of amlodipine and nifedipine gastrointestinal therapeutic system. J Hypertens, 2002. 20(2): p. 333-8.

15. Ongtengco, I., et al: Persistence of the antihypertensive efficacy of amlodipine and nifedipine GITS after two 'missed doses': a randomised, double-blind comparative trial in Asian patients. J Hum Hypertens, 2002. 16(11): p. 805-13.