摘要

根據 WHO 所公布的數據，目前全世界約有1.7億感染C型肝炎 (hepatitis C virus；HCV) 病毒者，而C型肝炎病毒主要是藉由血液、母親垂直傳染給胎兒或是經由性行為傳染。急性的C型肝炎病毒感染通常無症狀，也不易被發覺，約有85%的病人會轉為慢性感染，同時20-30%的病人最終會發展成肝硬化，因而增加肝癌發生率。在分類上C型肝炎病毒屬於黃病毒科 (flaviviridae) 為 RNA 病毒，可再細分為6種基因型，其中以1~4型較為常見。其基因體會轉譯成一個多蛋白 (polyprotein)，經由病毒本身或是宿主的蛋白酶 (protease) 切割成4個結構蛋白和6個非結構蛋白，其中非結構蛋白包括NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A 及 NS5B。Sofosbuvir 的機轉為 HCV nucleotide NS5B 聚合酶抑制劑 (polymerase inhibitor)，為第一個不需要合併干擾素給藥即有治療效果的藥品，對此，本文將針對 sofosbuvir 這個新一代治療C型肝炎藥品從不同的角度做更進一步的介紹。

關鍵字： C型肝炎、RNA 病毒、NS5B 聚合酶抑製劑、sofosbuvir

壹、 前言

C型肝炎病毒最早是在1989年，由 Qui-Lim Choo 與 George Kuo 等人於感染非A非B型肝炎 (non-A, non-B hepatitis) 病人血清中所分離鑑定而得，是最早直接以分子生物學法選殖出之病毒。自1989年發現C型肝炎病毒之後，科學界無不希望能研發出對抗C型肝炎病毒的藥物，隨著科技日新月異，以及對C型肝炎的結構、基因型、致病機轉得愈來愈清楚，逐漸衍生出治療C型肝炎的方式。過去長期以來，C型肝炎治療需每週打一次長效型干擾素，並配合每日口服 ribavirin 藥，有1/3患者得知需每週施打針劑而拒絕接受治療，也有近10%患者無法忍受副作用而放棄治療。常見副作用如持續發燒、咳嗽、食慾不振等，也會出現貧血、血小板、白血球降低、甲狀腺功能異常，情緒低落等，讓患者感到不適。然而，嶄新用於治療C型肝炎口服藥 sofosbuvir 的問市提供了罹患C型肝炎的患者新的治療契機。C型肝炎病毒基因體會轉譯成一個多蛋白，經由病毒本身或是宿主的蛋白酶切割成4個結構蛋白和6個非結構蛋白，其中非結構蛋白包括 NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A 及 NS5B。而 sofosbuvir 的機轉為針對 HCV nucleotide NS5B 的聚合酶抑制 (polymerase inhibitor)，對於排斥或不適應C型肝炎標準治療的患者，Sofosbuvir 可突破目前治療瓶頸，不需採用針劑治療，也不易造成血球變化。最重要的是，只需服用3至6個月，治癒率可達85%至90%。Sofosbuvir 為一種全新藥理途徑的口服C型肝炎治療藥，並於2013年獲得美國食品藥物管理局核准在美國上市。

貳、 Sofosbuvir 的作用機轉

Sofosbuvir 是一個結構為2-deoxy-2-fluoro-2-C-methyluridine monophosphate 的前驅藥，主要是利用肝細胞的活性將 sofosbuvir 轉化為活化的三磷酸尿苷，可抑制C型肝炎病毒的 NS5B 的聚合酶的作用進而影響C型肝炎病毒複製過程，達到減低病毒量的效果，可用於治療治療基因型1-4型的慢性C型肝炎¹。但在使用上仍不單獨使用，可配合其他治療C型肝炎藥物使用，以提高治療效度¹。

參、 Sofosbuvir 的藥物使用方式及安全性

Sofosbuvir 是一種口服片劑，劑量為400毫克/天。可和食物或空腹使用，在基因型2或3只須要合併 ribavirin，是一個重大突破，病人不需施打干擾素，只需口服用藥，但在基因型1或4仍需合併 peginterferon alfa 和 ribavirin。基因型1、2、4的治療需12週，而基因型3的治療需24週²。常見的副作用為疲倦、頭痛、噁心、失眠、貧血。肝功能不全的病人不需調整劑量，在輕中度腎功能不全病人也不需調整劑量，但在重度腎功能不全的病人目前安全性還沒有確立²。此外，在藥物交互作用方面，rifampin 會降低 sofosbuvir 的血中濃度。合併 carbamazepine、phenytoin、phenobarbital、oxcarbazepine 使用也會降低 sofosbuvir 的血中濃度³。

肆、 Sofosbuvir 的臨床試驗結果分析

根據 Lawitz 等人2013所發表的研究發現 sofosbuvir 併用 peginterferon 以及 ribavirin 於C型肝炎基因型1-3病人身上持續12週有90%可以保持持續病毒反應 (sustained viral response，SVR)，遠大於僅僅使用 peginterferon 及 ribavirin 併用治療的患者 (僅58%)²。另外，Kowdley 等人於2013年也針對 sofosbuvir 併用 peginterferon 以及 ribavirin、sofosbuvir 併用 ribavirin、或單獨使用 sofosbuvir 用於治療C型肝炎第1型患者12週後發現 sofosbuvir 併用 peginterferon 以及 ribavirin 的三合一療法 SVR 達到90%以上是最佳的使用方式。並進一步發現三合一療法使用超過12週後，並無更明顯的治療效果³。而在另一篇 Fred 等人治療40位從未治療過的基因型第二和第三型C型肝炎患者，使用 sofosbuvir 併用 ribavirin、sofosbuvir 併用 peginterferon 以及 ribavirin 和單用 sofosbuvir 比較發現：產生 SVR 的比例，在接受三合一治療達到100%，接受二合一的 sofosbuvi 併用 ribavirin 療法也是達到100%，而單獨使用 sofosbuvir 則較少，但也有60%⁴，確定了基因型第二和第三型C型肝炎患者可以不必使用干擾素，單純接受 sofosbuvir 併用 ribavirin 療法即可。

伍、 Sofosbuvir 目前用於治療C型肝炎現況

在C型肝炎的治療上，歐洲肝臟醫學會 (European Association for the study of the liver；EASL) 建議使用最新藥物：sofosbuvir⁵。Sofosbuvir 為目前對C型肝炎多種基因型有效的病毒直接作用藥物 (direct-acting antiviral agents；DAA)，唯獨用法上仍需與 ribavirin 或干擾素併用，作為三合一或二合一的療法。歐洲肝臟醫學會建議的首選療法為：1. sofosbuvir 400 mg 加上 ribavirin 及干擾素，療程12週，治癒率90至95%。2. Sofosbuvir 加上 simeprevir，療程12週，治癒率90%。次選 sofosbuvir 400 mg 加上 ribavirin，療程24週，治癒率90%⁵。在使用上已針對特定基因型可不再使用干擾素了。

陸、結論

長久以來，對於C型肝炎的治療只能使用唯一反應較佳的C型肝炎療法就是為期48週，干擾素與 ribavirin 併用的療法。這種療法的主要作用機制是活化人體的免疫系統，發揮非特異性抗病毒功效，而不是特異性的殺死 HCV 病毒，且往往有嚴重的副作用，針對基因型第1型C型肝炎感染者的治癒率還不到50%，所以復發率也很高。Sofosbuvir 是C型肝炎病毒聚合酶抑制類藥物，使用12週，對基因型1型、2型和4型C型肝炎病毒的治癒率都能夠達到90%，與 ribavirin 和干擾素合用治療1型和4型C型肝炎感染，sofosbuvir 也能與 ribavirin 聯用治療3型 HCV 病毒感染，不過此時的療效會差一點，而且療程會延長至24週。令人興奮的是 sofosbuvir 對於基因型2、3型的患者的治療上，僅需與 ribavirin 併用治療，不用干擾素。這對於長期以來需要施打干擾素針劑治療肝炎的患者提供另一個選擇。另一方面，歐洲肝臟醫學會也指出 sofosbuvir 可預防C肝帶原者接受肝臟移植後C型肝炎的復發⁵，對於肝臟移植後，C型肝炎病毒的治療及預防提供一個新的利器。但是 sofosbuvir 這一個藥物目前在市場上的定價為1000美元一顆，12週的療程約8.4萬美元，台幣約250萬元左右，對於社會大眾來說仍然是高價，長期使用是很重的負擔。期許藥廠方面，能顧及社會大眾的需求，提供更平實的藥價，讓需要治療C型肝炎的患者也能接受治療。總而言之，sofosbuvir 對C型肝炎患者而言，提供C型肝炎治療一個新的方向，也提供其他藥物相關研發者一個新的研發趨勢。