摘要

第二型糖尿病是一個漸進性的疾病，其特徵是胰島素阻抗及 β-cell 功能逐漸衰竭，若未積極治療控制，常見有多種併發症不只影響病人健康，也大幅增加社會醫療資源的負擔。研究顯示長期使用胰島素促泌素，可能會加速 β-cel 衰竭。治療用藥應選用 β-cell preservative，例如 GLP-1作用類似物。Liraglutide 是人類 GLP-1類似物 (97%的同源性)，用於治療第二型糖尿病，為一天一次的皮下注射劑型。

Liraglutide 最主要作用在胰臟的 β-cell，增加葡萄糖依賴的胰島素分泌，可降低血糖同時防止低血糖發生；作用於胰臟的 α-cell，降低昇糖激素的分泌。另外也抑制胃排空、胃酸分泌，降低餐後高血糖；增加飽食感，減少食物的攝取。

本文介紹 liraglutide 在臨床試驗的療效及對心血管疾病的影響。從臨床試驗比較 liraglutide 與 exenatide 及 liraglutide 與 sitagliptin 的療效差異，以提供醫療人員參考。

關鍵字： 第二型糖尿病、GLP-1 analog、liraglutide、exenatide、sitagliptin

壹、前言

近年來因生活型態改變，第二型糖尿病是常見的全身性代謝疾病。根據世界衛生組織 (World Health Organization；WHO) 在2013年公布的數據中指出，目前全世界約有3.47億人罹患糖尿病¹。在台灣糖尿病盛行率達9%以上，幾乎每10人就有一個人罹病。衛生福利部的統計資料中指出，從民國88年迄今，糖尿病皆是國人十大死因之一，在2012年排名第五²。糖尿病若未積極治療控制，常見多種大小血管慢性併發症，不只影響病人健康，也大幅增加社會醫療資源的負擔。故預防疾病產生、積極治療、延緩病程、減少併發症是全球公共衛生的重要課題。

根據2013年美國糖尿病學會 (american diabetes association；ADA) 臨床治療指引將糖尿病病人血糖控制在 HbA1c小於7%可幫助減少小血管病變的風險；且在糖尿病診斷後儘早達穩定控制，有助於降低大血管病變的風險³。然而根據統計只有30%的病人可以控制 HbA1c小於7%，原因為體內胰島 β-cell 功能逐漸衰退⁴。研究顯示長期使用高劑量胰島素促泌素 (insulin secretagogues)，可能會加速 β-cell 衰竭。治療用藥應選用 β-cell preservative，例如 GLP-1作用類似物 (glucagonlike peptide-1 analog)⁴。且口服葡萄糖後會刺激70%的胰島素分泌，主因於腸促胰島素效應 (incretin effect)⁴。目前以腸泌素 (incretin) 為基礎的藥物逐漸成為糖尿病治療的趨勢用藥。

貳、腸泌素為基礎的糖尿病治療

糖尿病研究中指出，造成糖尿病的血糖高有三個主要因素：(1) 胰島素阻抗、(2) 胰島素分泌不足與 (3) 腸泌素功能異常⁴。體內的腸泌素有 GLP-1及 GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide)，兩種都會作用在 β-cell，刺激葡萄糖依賴的胰島素 (glucose-dependent insulin) 分泌；但只有 GLP-1有葡萄糖調節作用 (glucoregulatory actions)，包括增加葡萄糖依賴的胰島素分泌、抑制昇糖激素 (glucagon) 的分泌、減慢胃排空速率及食慾下降，對第二型糖尿病有治療的效果⁵。

GLP-1是由腸道的 L-cells 所分泌，會因食物的攝取量而調控，具有調節飽腹、能量吸收、分配的作用，是一個 insulinotropic hormone；然而體內分泌的 GLP-1會很快被 DPP-4酵素 (dipeptidyl peptidase-4) 快速分解而失去活性，半衰期只有1-2分鐘，所以無法作為藥品⁶。

為增加 GLP-1的作用，目前有兩大類相關用藥。其一為 DPP-4抑制劑 (亦稱為 incretin enhancers)，抑制體內 DPP-4酵素，避免腸泌素快速被 DPP-4分解，以增加其濃度並延長作用；另一為 GLP-1作用類似物 (亦稱為 incretin mimetics)，作用在 GLP-1接受器，對於 DPP-4有阻抗性，不會被分解，半衰期較長而作為藥品的使用⁶。兩大類藥品的比較詳列於表一。

 

表一 DPP-4 inhibitors 與 GLP-1 analogs 的比較^4-6

類別	DPP-4 inhibitors	GLP-1 analogs
藥品	sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, linagliptin	exenatide, liraglutide exenatide extended release
劑型	口服劑型	注射劑型
作用機轉	抑制 GLP-1、GIP 分解，提高 GLP-1濃度、延長作用	模擬內生性 GLP-1的作用在身體的作用而降低血糖
胰島素分泌	增加	增加
昇糖素分泌	抑制	抑制
胃排空	沒有影響	顯著放慢
食慾	沒有影響	抑制
飽食感	沒有影響	增加
降 HbA1c	0.5-0.8%	0.8-1.3%
體重	沒有影響	幫助減少體重
腎功能調整	須調整劑量 (除 linagliptin)	不須調整劑量
肝功能調整	不須調整劑量 (除 vildagliptin 資料不足)	不須調整劑量
不良反應	少見低血糖	少見低血糖
	有胰臟炎的風險	胰臟炎風險
	少有其他症狀	常見噁心、嘔吐
懷孕病人	B級 (除 vildagliptin 資料不足)	C級

 

參、GLP-1作用類似物- liraglutide (Victoza)

一、化學結構

Liraglutide (Victoza) 是長效的 GLP-1 analog，與人類自身分泌的 GLP-1只有一個胺基酸不同 (第34個位置的氨基酸由 Arginine 取代 Lysine，97%同源性)，在第26個位置的 Lysine 接上16-carbon fatty acid (結構如圖一⁶)；另一個 GLP-1作用類似物 (exenatide) 跟人體內生性的 GLP-1只有53%的相似性。經過修飾的藥物結構機制：降低皮下組織吸收的速度、可逆的蛋白結合、對抗分解酶 DPP-4，因而延長血中的半衰期⁶。

 

 

二、藥理作用

Liraglutide 最主要作用在胰臟的 β-cell，增加葡萄糖依賴的胰島素分泌，可降低血糖，同時防止低血糖發生；作用於胰臟的 α-cell，降低昇糖激素的分泌。高血糖的主要決定因素可能是體內胰島 β-cell 功能逐漸衰退。從臨床前研究顯示，liraglutide 可以增加 β-cell 的質量、功能並抑制其凋亡。另外也抑制胃排空、胃酸分泌，降低餐後高血糖；增加飽食感，減少食物的攝取⁴。

三、臨床試驗療效

Liraglutide Effect and Action in Diabetes (LEAD) 的六個隨機、對照、第三期臨床試驗研究 (詳列於表二)，共收錄了4,456個個案，橫跨40個國家，研究目的在探討 liraglutide 的有效性跟安全性。收錄的病人條件為第二型糖尿病人，年齡18-80歲 (平均年齡為50-60歲)，HbA1c 7-11% (平均 HbA1c 為8-9%)，BMI ≦ 45 kg/m²。

 

表二 Liraglutide 大型臨床試驗的研究結果^6,8,11

 

根據 LEAD 的試驗中顯示，liraglutide 一天1.2 mg or 1.8 mg 單獨使用或合併其他藥物治療都可降低 HbA1c 0.8-1.5% (P < 0.01)。降低 HbA1c 的效果主要在給藥後第8到12週⁶。英國前瞻性糖尿病研究 (UKPDS) 指出糖化血色素與小血管病變成正相關，若能降低1%HbA1c，就能減少糖尿病人的大血管病變與其它糖尿病相關的死亡率21%，心肌梗塞約減少14%，腦中風約減少12%⁷。故降低 HbA1c，為糖尿病治療的重要課題。

從臨床前研究顯示 liraglutide 可以增加 β-cell 的質量、刺激 β-cell 增生、增加 β-cell 新生及抑制 β-cell 凋亡。藉由 HOMA-B 來評估治療對 β-cell 功能的影響⁴。LEAD 6試驗中，使用 liraglutide 一天1.8 mg 與 exenatide 相比，增加32.1% (P < 0.0001) vs 2.7%¹¹。

肥胖與糖尿病是密切相關的，根據研究有超過87%的糖尿病人有過重的問題。超重或肥胖的病人，每增加5公斤會增加33%心血管風險⁵。LEAD 3研究中，liraglutide 一天1.2 mg or 1.8 mg 單獨治療相較於 glimepiride，對體重影響分別為-1.8 kg、-2.2 kg 及+1.2 kg⁶。

飯後高血糖是導致心血管疾病的危險因子，相關性更勝於飯前血糖與 HbA1c。在 DECODE 的研究中也指出飯後血糖值在心血管死亡率的重要性⁹。LEAD 4試驗中，同時併用 metformin 與 rosiglitazone，liraglutide 1.2 mg or 1.8 mg 相較於安慰劑可分別降低飯後血糖-47 mg/dL (p < 0.001)、-49 mg/dL (p < 0.001) 及-14 mg/dL⁶。

糖尿病罹患高血壓的盛行率是同年齡非糖尿病人的1.5-3倍；且研究指出收縮壓降低12 mmHg 或舒張壓降低5 mmHg，中風危險性可能降低34%¹⁰。LEAD 3的研究顯示 liraglutide 一天1.2 mg or 1.8 mg 單獨使用，相較於 glimepiride 降低收縮壓-2.1 mmHg (P = 0.2912)、-3.6 mmHg (P < 0.0118) 及-0.7 mmHg⁶。

四、Liraglutide 與 Exenatide 的比較

根據 LEAD 6臨床試驗中同時併用 metformin 與 sulfonylureas 時，一天1.8 mg 的 liraglutide 與一天10 ug 的 exenatide 的療效比較。降低 HbA1c 為-1.12% vs -0.79% (p < 0.001)，而降 HbA1c < 7%的比率54% vs 43% (p = 0.0015)¹¹。Liraglutide 在增加 β-cell 功能方面也優於 exenatide，為32.12% vs 2.74% (p < 0.0001)。在26週的試驗期間，兩組病人體重降低-3.24 kg vs -2.87 kg，降低收縮壓-2.51 mmHg vs -2.00 mmHg¹¹。完成26週的 LEAD 6研究後，進入另一個14週的延伸階段，將 exenatide 組的病人轉換為 liraglutide 的治療，結果顯示 HbA1c 再降低0.3%，而降 HbA1c < 7%的比率由43%增加到54%。另外增加 β-cell 功能 (HOMA-B) 方面增加15%，體重再多降低0.9 kg，收縮壓再將低3.8 mmHg。經由研究結果顯示 liraglutide 在GLP-1 analog 類藥品的優越性⁸。

五、Liraglutide 與 Sitagliptin 的比較

根據 LIRA-DPP-4i 的臨床研究，比較一天1.2 mg 及1.8 mg 的 liraglutide 與一天100 mg的 sitagliptin 的療效⁸。降低 HbA1c 為-1.2% vs -1.5% vs -0.9% (p < 0.0001)，而降 HbA1c < 7%的比率50.3% vs 63.3% vs 27.1% (p < 0.0001)。在增加 β-cell 功能方面 (HOMA-B) 為27% vs 29% vs 4% (p < 0.0001)。另外在降低體重方面為-2.9 kg vs -3.4 kg vs -1.0 kg (p < 0.0001)。然而在治療後的不良反應，liraglutide 出現較高比例的噁心感，為21% vs 27% vs 5%。但出現低血糖的比率都低，皆為5%左右⁸。

六、安全性

Liraglutide 是作用在葡萄糖依賴的胰島素，會隨著食物的攝取量而調控，因而少有低血糖的情形，在臨床試驗中發生率為3-12%，且多為輕-中度。Liraglutide 在臨床試驗中最常見的不良反應為腸胃道症狀，尤其是噁心，發生率為5-40%；其次為嘔吐、腹瀉。腸胃道症狀一般在四週內會逐漸改善，且研究中也探討該不良反應與體重下降無顯著相關性⁶。

七、 醫療科技評估

醫療科技評估 (Health Technology Assessment, HTA)¹² 是綜合考量醫療、社會、倫理及經濟面的證據，匯整各國醫藥評估的結果以提供決策的依據，提升醫療資源的運用。加拿大跟澳洲考量臨床療效與成本效益的不確定性不建議收載給付。英國建議將 liraglutide 1.2 mg 收載作為糖尿病的合併療法 (合併 metformin 或 SU) 或三合療法 (與 metformin + SU 或與 metformin + TZD)，且出現好的代謝反應 (HbA1c 至少降低一個百分點，半年後體重至少比使用前體重少3%) 才可繼續使用。目前台灣的健保規範為：(1) 限用於已接受過最大耐受劑量的 metformin 及/或 SU 類藥品仍無法理想控制血糖之第二型糖尿病人 (2) 不得與 insulin、DPP-4抑制劑等藥品併用。

八、建議劑量與適應症

Liraglutide 注射劑起始劑量為每日0.6 mg 使用一星期，若無法控制血糖劑量應增加為每日1.2 mg。如果1.2 mg 仍未達理想血糖控制，再增加為1.8 mg。皮下注射給藥8-12小時後會達到最高血中濃度。皮下注射後的生體可用率為55%。半衰期約為13個小時，因此適合一天給藥一次。

Liraglutide 只能用於治療第二型糖尿病病人，但在小於18歲的病人其有效性與安全性不明，而在肝腎功能異常的病人不需要調整劑量。

肆、結論

多篇研究指出在糖尿病早期就嚴格控制血糖可降低各種併發症發生的風險³，但因胰島 β-cell 的功能逐漸衰退使得只有30%的病人能將 HbA1c 控制在7%以下⁶。Liraglutide 是 GLP-1的作用類似物，作用在胰臟的 β-cell，增加葡萄糖依賴的胰島素分泌，可降低血糖同時防止低血糖發生；作用於胰臟的 α-cell，降低昇糖激素的分泌；也抑制胃排空、胃酸分泌，降低餐後高血糖；增加飽食感，減少食物的攝取⁴。在臨床研究中顯示單獨治療或併用口服降血糖藥與安慰劑相比都顯著降低 HbA1C、飯後高血糖、體重、血壓；且可增加 β-cell 的質量、刺激 β-cell 增生、增加 β-cell 新生及抑制 β-cell 凋亡⁶。與 incretin 為基礎的治療相比，liraglutide 降 HbA1C、增加 β-cell 功能方面皆優於 DPP-4 inhibitor (sitagliptin) 及另一個 GLP-1 analogs (exenatide)；與 DPP-4 inhibitor (sitagliptin) 相比雖有較高比例的腸胃道副作用，但隨著治療時間會逐漸改善⁸。在考量病人的個別性治療時，liraglutide 較少低血糖風險並可降低體重、增加胰島 β-cell 功能及有心血管益處，可作為長期治療糖尿病人的另一個選擇。