摘要

慢性腎臟疾病為影響國人健康的危險因子之一，而腎臟移植為末期腎衰竭病人的治療首選，在接受器官移植後為了預防排斥反應，病人需要接受免疫治療。現行的免疫治療趨勢為三合一療法，藥物包括類固醇 (prednisolone)、calcineurin inhibitor (cyclosporine 或 tacrolimus)、purine antagonist (azathioprine 或 mycophenolate mofetil)。三合一療法當中最常見的藥物組合為 prednisolone、tacrolimus 及 mycophenolate mofetil。根據藥品的特性，選擇適當的免疫抑制劑，在抗排斥與藥物毒性間找到平衡點是最重要的用藥原則。

關鍵字： 腎臟移植、免疫抑制劑、renal transplantation、immunosuppression

壹、前言

慢性腎臟疾病為影響國人健康危險因子之一。在台灣因腎毒症而需要透析的病人已超過七萬人，2012年的統計資料顯示，門診病人的洗腎費用已占全民健保支出6.6%¹。腎臟移植為末期腎衰竭病人的治療首選，移植後病人死亡風險比接受透析治療的病人低一半以上^2-3。但是受限於法律規定以及器官捐贈風氣不盛行，每年只有約二百多名病人能夠接受腎臟移植手術³。

如何提高腎臟移植後病人的正確用藥，以降低器官移植後的排斥現象，就成為了醫藥界重要的課題^4-5。本文將聚焦於移植手術後免疫治療藥物的選用原則，長期使用所產生的副作用與毒性，提供相關藥物的資訊，希望對於病人服藥的順從性有所助益。

貳、腎臟移植與抗排斥

受惠於醫療技術的進步，腎臟移植後一年，病人的存活率高達96.6%⁶，但為了避免排斥造成新移植器官功能喪失，會給予病人免疫抑制劑來預防排斥反應，免疫抑制劑是保護新器官功能的關鍵因素；但是，藥物都有副作用，該如何選擇使用免疫抑制劑以達到抗排斥的效果，並減少嚴重副作用的產生，需要更高深學問。以下將詳細介紹腎臟移植病人的免疫治療藥物。

參、免疫抑制劑

免疫治療的藥物相當複雜，較強效的免疫抑制劑雖然可減低器官排斥反應，卻同時增加感染與罹癌的機率，選擇時必須綜合考量用藥的風險與利益。在臨床治療上的趨勢為同時使用多種不同類型的免疫抑制藥物，可避免使用單一藥品所引起較強的副作用，再根據病人的體質反應做適當調整^2,4,7。主要用於免疫治療的藥品如下。

一、Corticosteroids

類固醇的作用機轉，除了可以抑制 T-cell 淋巴球的分裂及 interleukin-2的基因表現外，也可抑制巨噬細胞 interleukin-1以及 interleukin-6的基因表現。腎臟移植後，常用的類固醇藥品為 prednisolone，在移植後一周內使用，用來對抗急性排斥，起始劑量為1 mg/kg/day，之後可慢慢的減低劑量，調整劑量原則為每週減少5 mg，維持劑量為5-7.5 mg/day。長期使用的副作用則為高血壓、高血脂及造成慢性排斥機率增加。因此，如病情許可，類固醇使用時間不宜過長⁸。

二、Calcineurin inhibitor

鈣調神經磷酸酶 (Calcineurin) 對於 nuclear factor of activated T lymphocytes (NFAT) 產生去磷酸化作用，促使 interleukin-2的轉錄以及分泌作用，進而活化 T-cell 淋巴球受體。Cyclosporine 與 tacrolimus 可以和細胞內的蛋白結合後，calcineurin 無法對 NFAT 進行去磷酸化的作用，T-cell 淋巴球受體活化後信號傳遞的路徑受阻，而達到阻斷抗體產生的作用^9-10。此兩個藥品作用機轉相似，因此被通稱為 calcineurin inhibitor，以下將分別介紹。

（一）Cyclosporine

Cyclosporine 可和細胞內的 cyclophilin 結合，進而抑制 calcineurin 的功能。Cyclosporine 應用在器官移植方面，可使腎臟移植病人一年的存活率提升到88%以上⁹。起始劑量為6-18 mg/kg/day，調整劑量原則為每週減少0.5 mg，維持劑量為5-10 mg/day。Cyclosporine 有靜脈注射劑型，因有引發過敏性反應的危險，應保留用於無法口服藥品之病人。副作用包括了腎毒性、高血壓、高膽固醇、牙齦增生、多毛症等，因此造成其使用上的限制。此外，cyclosporine 代謝途徑是經由肝臟代謝酵素 CYP450 3A4進行，除了與多種藥品產生交互作用外，常見的保健食品如：人參、牛磺酸也會降低 cyclosporine 的效用，合併服用時，應注意 cyclosporine 濃度的變化⁷。

（二）Tacrolimus

Tacrolimus 是巨環類抗生素 (macrolide antibiotics)，tacrolimus 會與 FK-binding protein 結合，來達到抑制免疫功能的作用。相較於 cyclosporine 效果較佳，長期使用發生慢性排斥的機率較小。Tarcolimus 劑量為0.1-0.3 mg/kg/day，一天服用兩次；緩釋劑型 (商品名為 Advagraf) 則只需一天服用一次²。副作用包括了腎毒性、腹瀉、誘發糖尿病等。與 cyclosporine 同樣是經由 CYP450 3A4代謝，也需要注意藥物的交互作用，並適時地監測藥物血中濃度。

三、Purine antagonist

機轉為阻礙 purine 的代謝，以抑制抗體產生，而呈現免疫抑制作用，代表藥品為 azathioprine 及 mycophenolate mofetil。

（一）Azathioprine

Azathioprine 經肝臟代謝後變成6-mercaptoprine，會阻礙 adenosine 與 guanine 結合，從而抑制淋巴細胞生長，常與類固醇並用，為抗排斥治療的輔助用藥，使用的劑量為3-5 mg/kg/day²。副作用為骨髓抑制、肝毒性、腫瘤新生、掉髮、白血球缺乏症，因為毒性較大且與 xanthine oxidase inhibition 間有嚴重的藥物交互作用，目前已較少使用⁴。

（二）Mycophenolate mofetil

為 inosine momophosphate dehydrogenase 抑制劑，可抑制 purine 經 de novo pathway 的生合成路徑，增殖中的淋巴球需經由此一路徑生合成 purine，但一般細胞則不用，是具有選擇性的抗排斥藥，用於器官移植時，預防排斥效果佳，劑量為1-2 g/day，一天服用兩次，且副作用較小，常見的副作用為腹瀉、貧血、白血球減少，已經取代 azathioprine 作為主要輔助用藥²。

四、 Mammalian target of rapamycin (mTOR) inhibitor

作用機轉是與 FK-binding protein 結合以後，可以抑制 mTOR 進而阻止因 interleukin-2引起的淋巴球活化訊息傳導及細胞分裂。代表藥品為 sirolimus 與 everolimus，結構上與 tacrolimus 同屬於巨環類抗生素 (macrolide antibiotics)。Sirolimus 起始劑量為6-15 mg/kg/day，因為 sirolimus 半衰期長，在初次給藥後5-7天達穩定狀態，再作藥品血中濃度監測，維持劑量為2-5 mg/day。Everolimus 為 sirolimus 的衍生物，使用劑量為0.75 mg，每12小時給藥一次。副作用為高血脂症、影響傷口癒合，此類型藥品，在過去是被認為沒有腎毒性，但近期的研究指出，sirolimus 可能會延長急性腎小管壞死，並引起蛋白尿，腎絲球病變和栓塞性微血管病變¹¹。Sirolimus 亦經由 CYP450 3A4代謝，與 calcineurin inhibitor 併用時會產生交互作用，增加腎毒性⁷。

五、Monoclonal antibodies

單株抗體的作用機轉是可以直接和 T-cell 表面 interleukin-2抗原結合，有效防止 T-cell 活化，阻止器官排斥反應發生。

（一）Muromonab CD3

簡稱OKT 3，是 anti-CD3的單株抗體，可以和T淋巴球 CD3結合，有效治療急性排斥，通常在移植後的7-14天使用，使用劑量為5 mg/day 以靜脈注射方式給予。常見的副作用為發燒、畏寒、呼吸急促、噁心嘔吐、過敏反應、增加惡性腫瘤及感染的風險¹²。

（二）Daclizumab、Basiliximab

屬於 anti-CD25單株抗體，Daclizumab 的建議劑量是1 mg/kg，在移植前24小時內給第一劑，之後每間隔14天給藥一次，總共給予五個劑量。Basiliximab 的使用劑量為40 mg，分兩次投予，在移植手術前2小時內給第一劑20 mg，術後第4天再給第二劑20 mg。副作用為畏寒、頭痛、過敏反應。但價格極昂貴，且無法治療已經產生的急性排斥反應。

肆、三合一療法與藥品的副作用比較

腎臟移植手術後之免疫治療，目前仍然以三合一療法為主，其中包括了類固醇加上一種 calcineurin inhibitor，再選擇一種 purine antagonist 搭配使用。而 calcineurin inhibitor 該如何選擇用藥，因 cyclosporine 副作用包括了牙齦增生、多毛症等造成外觀變化，對於青少年或女性等較注重外觀的族群，以 tacrolimus 較為合適；tacrolimus 會有引發糖尿病的問題，對於老年人以及非裔美國人在移植後容易血糖控制不佳，以 cyclosporine 則較為適當。Micheline 等人評估免疫抑制劑藥品選用的風險與影響，藉由整合性分析 (meta-analysis)，將數個臨床試驗的數據進行分析，表一是 calcineurin inhibitor 副作用的風險比較，結果顯示 tacrolimus 容易引起糖尿病；cyclosporine 則容易產生血脂異常、高血壓。至於 purine antagonist 中 mycophenolate mofetil 有專一性且預防排斥效果較佳，臨床上大多選用 mycophenolate mofetil；表二則是 azathioprine 與 mycophenolate mofetil 產生的副作用的風險統計比較，mycophenolate mofetil 較 azathioprine 容易引起全身性感染、腹痛、腹瀉、嘔吐等副作用，在選擇用藥時可作為參考¹³。

 

 

伍、藥物交互作用

免疫抑制劑中 calcineurin inhibitor 以及 sirolimus 需經由肝臟酵素 CYP450 3A4代謝，此酵素為人體代謝藥物的主要途徑之一，也因此容易與其他藥物產生交互作用，成為臨床使用上重大的考驗，表三列出免疫抑制劑與其他藥物的交互作用，若病人有合併用藥時因交互作用，會增加免疫抑制劑的藥物血中濃度或腎毒性，必要時得調降免疫抑制劑的劑量，或更換為其他不具有交互作用的藥物，例如多數的 calcium channel blocker 同樣經由 CYP450 3A4代謝，並用時可以選擇不經 CYP450 3A4代謝之 nifedipine 來替代^2,7。

 

表三 免疫抑制藥常見的交互作用^2,7

免疫抑制劑	合併用藥物	機轉	影響	處理方式
azathioprine	allopurinol	xanthine oxidase inhibition	增加 azathioprin 的濃度	降低劑量或改用mycophenolate mofetil
CSA/TAC/SRL	verapamil diltiazem nicardipine erythromycin clarithromycin	CYP450 3A4	增加 CSA/TAC/SRL 濃度	降低劑量或改用其他藥品
CSA, cyclosporine; SRL, sirolimus; TAC, tacrolimus

 

陸、結論

腎臟移植後使用免疫抑制劑可降低排斥的情況，然而，卻會造成高血壓、糖尿病、腫瘤、感染等副作用。目前傾向多種藥品合併治療，以減少副作用的發生，再依據病人的情況做適當調整，以兼顧病人生活品質與提升病人長期的存活率。