摘要

Duloxetine 是抑制 serotonin (5-HT) 和 norepinephrine (NE) 再吸收的抗憂鬱藥能緩解多種慢性疼痛。Duloxetine 核准適應症為重鬱症、廣泛性焦慮症、糖尿病周邊神經痛，臨床上針對於疼痛之研究包括糖尿病周邊神經痛、纖維肌痛、退化性關節炎導致之肌肉骨骼疼痛和慢性下背痛，層面廣泛且有效。值得進行更多的研究來評估 duloxetine 在臨床中樞神經性疼痛所扮演的調節角色。

關鍵字： duloxetine、抗憂鬱藥、慢性疼痛

壹、前言

依據全美國第三次健康和營養調查 (Third National Health and Nutrition Survey，簡稱 NHANES III)，研究數據指出美國有7%至10%憂鬱症的人口中高達90%患者伴有疼痛的症狀，慢性疼痛和憂鬱症有極高關聯¹，憂鬱症患者常見疼痛為頭、頸、背部、腹部和肌肉骨骼疼痛，這些原因可能導致就醫的次數增加，以及更高的醫療保健花費。用於治療慢性疼痛的抗憂鬱藥最常見的是三環類抗憂鬱藥 (tricyclic antidepressants, TCAs)，但它們不僅作用於 NE 和5-HT 受體，也作用於組織胺和毒蕈鹼受體，從而導致不必要的抗膽鹼副作用 (如鎮靜、口乾、視力模糊和尿滯留)，由於其不利的副作用，使研究已經轉向了新的類別血清素與正腎上腺素再吸收抑制劑 (serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors；SNRIs) 的抗憂鬱藥，特別是 duloxetine，許多文獻也提出改善慢性疼痛證明²。

貳、抗憂鬱藥 TCAs、SSRIs 與 SNRIs 用於慢性疼痛研究之比較分析³

一、TCAs

（一）Amitriptyline：多年來一直是治療慢性疼痛第一線用藥，雖有許多研究顯示應可作為慢性疼痛或纖維肌痛治療用藥的一部分，但是只有部分患者感到滿意。（二）Imipramine：用於非癌症之疼痛，尤其是糖尿病人者之疼痛。（三）Desipramine：可減輕帶狀皰疹後神經痛，頭痛和糖尿病疼痛。（四）Nortriptyline：可減少化療和顏面部相關的疼痛。

二、SSRIs

（一）Citalopram：在兩個小實驗 (20個和15個病人群) 中其規模雖小，但觀察結果對糖尿病有顯著鎮痛作用，對纖維肌痛則沒有效果。（二）Fluoxetine：在一個46個病人群試驗中，未發現對糖尿病神經性疼痛有明顯的影響，但它確實改善纖維肌痛的疼痛。（三）Escitalopram：實驗證明對慢性腰痛具療效和安全性。（四）Fluvoxamine：用於治療慢性疼痛的鎮痛缺乏證據。（五）Paroxetine：在兩個小實驗 (20個和15個病人群) 中，對糖尿病有微弱的鎮痛作用。（六）Sertraline：用於治療慢性疼痛的鎮痛缺乏證據。

總結，TCAs 比選擇性血清素再吸收抑制劑 (selective serotonin reuptake inhibitors, SSRIs) 在慢性疼痛緩解上更有效。

三、SNRIs

（一）Duloxetine：目前的證據有益於老年人嚴重憂鬱與疼痛治療。（二）Venlafaxine：過量會導致致命的危險，因可能造成血壓升高。在低劑量時血清素再吸收抑制佔優勢與 SSRIs 藥品作用非常相似，在高劑量時，正腎上腺素再吸收抑制作用突出，故在一個12名病人的小實驗中，安排接受為期一年治療，發現可改善慢性疼痛。在使用 SSRIs 和 TCAs 治療憂鬱症已經失敗的186病人群中，發現 venlafaxine 可用於對其他憂鬱症用藥有抗藥性之病人。（三）Milnacipran：對於血清素和正腎上腺素再吸收受體親和力之選擇性，分別為 duloxetine 的10倍及 venlafaxine 的30倍。現在作為纖維肌痛 (fibromyalgia) 二線治療藥品³。

SNRIs 之抗憂鬱藥品，目前有 duloxetine、venlafaxine 及 milnacipran，美國食品和藥物管理局 (Food and Drug Administration；FDA) 核准適應症中，venlafaxine 有治療憂鬱症、廣泛性焦慮症、社交焦慮症、恐慌症等症狀，研究指出高劑量時才能與 TCAs 相當來緩解神經性疼痛⁴，但還需要進一步的研究探討 venlafaxine 對於糖尿病周邊神經痛的有效性，milnacipran 可治療憂鬱症及纖維肌痛，duloxetine 除了用於糖尿病周邊神經痛、纖維肌痛外，還有緩解肌肉骨骼疼痛，包括憂鬱症和廣泛性焦慮症引起的身體疼痛、慢性下背痛、退化性關節炎。SNRIs 藥品核准緩解各類慢性疼痛使用劑量如表一，Duloxetine 與 milnacipran 藥物動力學之比較如表二，Duloxetine 與 milnacipran 常見副作用之比較如表三。研究指出 duloxetine 是直接的緩解疼痛症狀，而不是藉由情緒改善引起，副作用包括噁心、便秘、口乾與失眠等，與安慰劑比較發生率，相對較低且是輕微和短暫的。Duloxetine 對於緩解中樞性神經痛機轉不明，故引發 duloxetine 用於治療慢性疼痛之安全性有效性一連串相關探討。

 

 

參、 臨床上對於各類慢性疼痛之藥物治療

一、糖尿病周邊神經痛

藥物方面，美國疼痛教育協會 (American Society of Pain Educators；ASPE) 治療指南以三環抗憂鬱劑為第一線用藥，若病人有禁忌症或仍無法止痛則依序改用抗痙攣藥 (anticonvulsants)，其次是血清素與正腎上腺素再吸收抑制劑，然後才是鴉片類麻醉性止痛藥，最後仍無改善則考慮與鴉片類藥品合併療法或轉介到疼痛專科，在治療過程中不論使用何種藥物均可隨時加入局部外用止痛藥來加強止痛效果 (表四)⁴。

 

表四 治療糖尿病周邊神經痛藥品

次序	分類	藥品	劑量	禁忌症
第1線	三環抗憂鬱劑	Nortriptyline Amitriptyline	25 to 50 mg HS 25 to 150 mg HS	青光眼、心肌梗塞或對此成份過敏者
第2線	抗痙攣藥	Gabapentin Pregabalin Carbamazepine	300 to 1,200 mg TID 50 to 200 mg TID 200 to 600 mg BID	Pregabalin：血管性水腫 Carbamazepine：房室阻斷、骨髓機能降低之病史者、肝性紫斑沉著症病史者或對此成份過敏者
第3線	血清素與正腎上腺素再吸收抑制劑	Duloxetine Venlafaxine XR	60 to 120 mg per day 150 to 225 mg per day	狹角性青光眼、正服用單胺氧化酶抑制劑者或對此成份過敏者
第4線	鴉片類麻醉性止痛藥	Oxycodone Tramadol	10 to 40 mg BID 50 to 400 mg per day	對此成份或鴉片過敏
考慮與鴉片類藥物合併治療或考慮轉介到疼痛專科

 

根據美國神經學會 (American Academy of Neurology) 與專家小組對 MEDLINE 和 EMBASE 文獻數據庫進行蒐尋，從1960年到2008年8月共蒐尋2,234篇文章經篩選後取79篇，排除病例報告和回顧性文章，並進行系統的文獻回顧證據等級分類研究，文中需考慮副作用、病人生理功能和生活品質是否改善，使用評估量表，包括生活品質 (qualityof life, QOL) 量表以及疼痛減輕程度之評估包括：視覺疼痛量表 (visual analog pain scale, VAS)、李克特量表 (Likert scale)，結果建議用藥以 pregabalin 最佳，其次為 venlafaxine, duloxetine, amitriptyline, gabapentin, valproate, opioids (morphine sulfate, tramadol, and oxycodone controlled-release) 和 capsaicin，並訂出以實證醫學為基礎的美國臨床治療糖尿病周邊神經痛之指南 (表五)⁵。

 

表五 治療糖尿病周邊神經痛之建議用藥與劑量，依實證醫學證據等級分類以及不建議藥物

實證醫學證據等級	建議用藥與劑量	不建議藥品
Level A	Pregabalin, 300-600 mg/day
Level B	Gabapentin, 900-3,600 mg/day	Oxcarbazepine
	Sodium valproate, 500-1,200 mg/day	Lamotrigine
	Venlafaxine, 75-225 mg/day	Lacosamide
	Duloxetine, 60-120 mg/day	Clonidine
	Amitriptyline, 25-100 mg/day	Pentoxifylline
	Dextromethorphan, 400 mg/day	Mexiletine
	Morphine sulphate, titrated to 120 mg/day
	Tramadol, 210 mg/day
	Oxycodone, mean 37 mg/day, max 120 mg/day
	Capsaicin, 0.075% QID
	Isosorbide dinitrate spray

 

目前抗痙攣藥及抗憂鬱藥仍然是糖尿病神經痛的最常用的選擇。其用藥選擇除考慮有效性外，更重要為安全性的問題。如 sodium valproate 應避免用於達生育年齡婦女因有致畸胎的潛在可能性，另會造成體重增加及血糖控制不佳。長期使用鴉片類麻醉性止痛藥會造成耐受性，而需頻繁增加劑量⁵。另有一點 duloxetine 用於治療糖尿病周邊神經痛劑量超過60 mg 時，不見得更有效只會增加其副作用。

二、慢性下背痛

依據禮來機構在加拿大一份研究，以馬爾可夫模型 (Markov model) 建立在經濟模式的基礎上進行分析並據2008年骨關節炎臨床指南由英國國家健康與臨床卓越研究院 (National Institute for Health and Clinical Excellence；NICE) 記錄，進行比較用於慢性下背痛之藥費、療效和治療的不良事件發生率包括治療引起的不良反應之成本效益評估：duloxetine 60 mg QD 和其他口服藥 celecoxib 200 mg QD、naproxen 750 mg QD、amitriptyline 10-75 mg QD、pregabalin 300 mg BID、hydromorphone 3-9 mg BID 及oxycodone10-30 mg BID，比較結果 naproxen (最便宜的藥)、celecoxib 遞增成本效益比值 (Incremental Cost-Effectiveness Ratio；ICER) 為19,881美元而 duloxetine 遞增成本效益比值為43,437美元，但用在胃腸道和心血管疾病不良反應患者遞增成本效益比值降至18,726美元，發現 duloxetine 對於65歲以上，或有胃腸道和心血管疾病不良反應之高風險患者身上是一種有效的，並更具有成本效益的替代⁶。另美國 FDA 警告長期用高劑量 proton pump inhibitors 一年以上有手腕部、髖部和脊柱骨折風險。

三、纖維肌痛

為全身性產生莫名的慢性疼痛找不出病因，會有許多壓痛點，治療纖維肌痛建議藥物如表六。

 

表六 治療纖維肌痛建議藥物

症狀治療	藥品	劑量
纖維肌痛症狀 (Fibromyalgia syndrome)	Amitriptyline	10-50 mg HS
	Doxepin	10-50 mg HS
	Cyclobenzaprine	10- 30 mg HS
	Fluoxetine	20- 80 mg /day
	Milnacipran	起始劑量第一天12.5 mg QD；第二至三天12.5 mg BID；第四至七天25 mg BID；維持劑量50 mg BID (max：100 mg BID)；停止治療時，亦需逐漸減少劑量
	Pregabalin	起始劑量75 mg BID；一週內可增加劑量至 150-225 mg BID；(max：450 mg/day)
	Duloxetine	起始劑量30 mg QD 一週後可增加劑量至60 mg QD max：60 mg
	Tramadol	50-100 mg BID 或 TID
纖維肌痛引發睡眠障礙 (Sleep disturbances)	Alprazolam	0.25-1 mg HS PRN
	Zolpidem	5-10 mg HS PRN

HS PRN：需要時睡前使用

 

美國 FDA 核准治療纖維肌痛症藥品 milnacipran、duloxetine、pregabalin 中僅 pregabalin 在臺灣有獲准健保給付適應症。然而，在11個隨機對照實驗分析，包括疼痛、疲勞減少程度，睡眠障礙，情緒低落，生活品質改善情況和不良反應等，數據顯示與安慰劑比較發現三種藥品各優缺點分別為：使用 duloxetine 較易產生疲勞症狀，milnacipran 較可能有睡眠障礙及 pregabalin 對憂鬱情緒較無改善，duloxetine 改善憂鬱情緒優於 milnacipran 和 pregabalin；milnacipran 和 pregabalin 較 duloxetine 不易產生疲勞症狀；duloxetine 和 milnacipran 頭痛和噁心的風險較 pregabalin 高；腹瀉的風險 duloxetine 較 milnacipran 和 pregabalin 高，使用 pregabalin 最常見的不良反應為體重增加和週邊水腫，罕見嚴重不良反應 duloxetine 和 milnacipran 為肝功能衰竭和自殺，pregabalin 則是發生心臟衰竭⁷。

四、退化性骨關節炎

常見於五十歲以上喜歡運動或從事粗重工作的人，且女性多於男性。Acetaminophen 可用於治輕微的疼痛，每日劑量不能超過4克，中度以上疼痛投與非類固醇消炎藥 (Nonsteroidal anti-inflammatory drugs；NSAIDs)，其中 COX2的抑制劑可避免對腸胃道的傷害，但無法治癒或減緩關節炎的進展，且 COX2抑制劑如 celecoxib 健保規定用於60歲以上的關節炎病人。長期服用類固醇類的藥物副作用大，故可考慮關節內注射類固醇，除副作用小外亦有效改善關節活動。而廣為使用的葡萄糖胺類，市場上常見 glucosamine (葡萄糖胺不含鹽類)、glucosamine hydrochloride (鹽酸鹽葡萄糖胺)，不需醫師處方即可自行購買，僅 glucosamine sulfate (硫酸鹽葡萄糖胺) 屬藥用等級，有文獻支持其有效性，健保使用規定用於60歲以上的膝關節炎病人，每日最大劑量為750 mg，但2010年 JAMA 期刊有一篇雙盲隨機試驗研究報告，以250名25歲以上有慢性下背痛與腰椎退化性關節炎病人中125人每人每日口服1500 mg glucosamine 和另125人服用安慰劑做為比較，治療6個月及持續追踪一年發現並無明顯改善行動不便相關症狀⁸。2009年有一項研究，將參與實驗231位40歲以上經簡明疼痛量表評估其平均24小時疼痛指數 ≧ 4 (疼痛指數評分為0至10分) 之膝關節骨性關節炎病人隨機分成二組，一組每天給予 duloxetine 60 mg 至120 mg 與另一組給予安慰劑，為期13週，經11分李克特量表 (11-point numerical Likert scale) 評分，這其中許多人有服用其他類藥物來治療骨關節炎疼痛，經歷了難以忍受的副作用或不完全的鎮痛作用，結果顯示 duloxetine 見較安慰劑組可有效減輕膝關節骨關節炎相關的疼痛 (P ≦ 0.05)，且退化性關節炎的評估量表 (WOMAC) 結果亦有顯著改善，並在這個病人族群有良好耐受性⁹。

五、中樞神經疼痛

高達40%脊髓外傷與約8%中風後的患者會產生神經疼痛症狀，在2011年一篇大腦或脊髓損傷患者中樞神經疼痛研究中，以電腦隨機抽樣，平均年齡53歲，診斷為腦血管病變或脊髓病變相關的中樞性疼痛病人群，視覺疼痛量表評估疼痛指數評分 ≥ 6患者中8名每天服用60 mg duloxetine，15名每天服用2次 duloxetine 共120 mg，在安慰劑組19名患者每天服用兩次膠囊，2名患者每天服用一膠囊，8週 duloxetine 治療後結果並未顯著減輕病人疼痛 (P = 0.056)¹⁰。

肆、結論

不同的抗憂鬱類針對不同類型的疼痛，在各類慢性疼痛研究中評估工具並不完全一致，且目前仍未有標準的診斷程序，神經痛之部位、病因診斷不易及藥物選擇是否適當，藥師關鍵作用在評估用於控制疼痛抗憂鬱藥的有效性、不良反應和藥物交互作用的潛在風險。

Duloxetine 為一個中樞鎮痛藥但在大腦或脊髓損傷患者中樞神經疼痛研究中，卻無法有效地減少中樞神經疼痛引起的殘疾或改善患者生活品質。未來可能需要更多的研究來了解 duloxetine 與慢性疼痛之間的關聯。