摘要

遲發性運動障礙 (tardive dyskinesia, TD) 是一種運動機能亢進 (hyperkinetic) 的運動障礙疾病，造成原因是由於長期使用多巴胺接受器阻斷製劑 (dopamine receptor blocking agents, DRBAs) 所造成，主要是使用第一代抗精神病藥品 (antipsychotic drugs or neuroleptics) 或緩解嘔吐藥品 (antiemetic drugs) 所引起。TD 臨床徵狀主要出現在口、臉頰及舌頭等部位，另也會造成頸部、軀幹及四肢出現不規則運動及協調上的異常。由於 TD 是藥物誘導引發之疾病，因此最佳預防策略就是儘可能限制 DRBAs 使用。治療藥品包括 benzodiazepine drugs、非典型抗精神病藥品及 tetrabenazine 等，經研究證實有其療效存在。

關鍵字： 遲發性運動障礙、tardive dyskinesia、atypical antipsychotic drugs、tetrabenazine

壹、前言

TD 是因長期服用抗精神病藥品，造成某些身體部位運動機能亢進，進而引起運動障礙疾病。醫學上對於遲發性 (tardive) 的定義為症狀發生較緩慢或出現時間較長久，臨床徵狀如：遲發性肌張力不全症 (tardive dystonia)、遲發性靜坐不能 (tardive akathisia) 等。TD 最常影響口、臉頰及舌頭等咀嚼功能部位，並伴隨一些症狀表現，包括咂嘴、縮攏、噘嘴 (口唇)，抽搐、眨眼、扮鬼臉 (臉頰) 及咀嚼、推出、顫抖、扭曲 (舌頭) 等。此外，頸部、軀幹及四肢也會出現不規則運動及協調性出現異常狀況，其它也可能出現呼吸不規則、打嗝、發出咕嚕咕嚕聲，嚴重度每天會有所變動，通常睡覺時會較緩和，而臨床上也有吞嚥困難之現象出現¹。

貳、流行病學

對於使用 DRBAs 抗精神病藥品或投予高劑量 metoclopramide 病人，將有1-10%風險罹患 TD，20-40%使用抗精神病藥品病人，每年有5%機率會出現 TD，如以每1至3個月間隔時間追蹤這類病人，結果顯示在第1年、2及3年當中，累計 TD 發生率分別為26%、52%及 60%²。另外，發生率隨著年紀增長有明顯改變，年輕族群較不高 (每年3-5%)，中年及老年人 (尤其女性) 較容易出現，30%病人持續使用1年以上抗精神病藥會出現 TD，然使用第二代抗精病藥品 (如：quetiapine) 病人有較低發生率，停經後婦女有比較高罹患機率，也許和雌激素調控與多巴胺響有關行為關聯。

參、致病機轉

有些學者認為造成 TD 主要原因為長期使用 DRBAs，這類製劑屬於作用在多巴胺紋狀體上 D2接受器的抗精神病藥品，容易產生以病理及生理為基礎之一種過度表現疾病，尤其是老一代抗精神病藥品，其原因是對 D2接受器有較高之親和力。根據 dopamine-receptor hypersensitivity 理論，長期投予抗精神病藥品治療，將增加黑質紋狀體後突觸多巴胺接受器濃度，此對腦部控制運動區域 dopamine 功能將過高³。此外，因 TD 病人身體內 dopamine β-hydroxylase 及 norepinephrine 濃度相對較高，容易使 noradrenergic 功能受損，此為致病原因之一。臨床上也有使用抗憂鬱藥出現 TD 情形，如：SSRIs 或 SNRIs，但機轉上尚不明確，有些學者認為肇生於血中血清素增加，抑制紋狀體神經元，結果造成類似 DRBAs 一種抗多巴胺效果。其他有少數個案與使用鋰鹽、鈣離子阻斷劑 (如 cinnarizine、flunarizine) 也有關聯，臨床上潛在引發 TD 藥品如表一⁴。

 

表一 潛在造成遲發性運動障礙藥品

 

肆、遲發性運動障礙預防與治療

預防是改善 TD 方法之一，儘量使病人避免或長期使用 DRBAs，其他可以選擇治療 TD 的替代藥品，將在下面分別敘述。

一、預防

研究報告指出 TD 症狀與基底神經節中的 D2多巴胺接受器被阻斷有相當關連性⁵，由於 TD 是藥品誘導所造成之疾病，因此最好的治療策略就是預防，應盡可能限制 DRBAs 使用。如無法避免這些藥品使用，可以先從最小劑量開始投藥，如出現早期 TD 的徵兆時就得停止使用這些藥品，但不可驟然停止給藥，因為可能使 TD 症狀更加惡化。當 TD 主要症狀出現且無法自動復原時，如舌頭經常往外突出且下垂 (tongue protrusion) 或眼瞼痙攣，可以考慮給予 botulinum toxin 注射劑。

二、治療

（一） Benzodiazepine drugs

從一些小型研究證據顯示 benzodiazepines 可能對於抗精神病藥物所引起的TD有些許效果，但從其他研究中不明確結果顯示，這些藥物作為一般臨床上使用則無法指出是否具有療效，而這些治療通常只是經驗性的療法⁶。在一項研究當中，採隨機、雙盲實驗 (對照組、安慰劑)，使用 clonazepam 給予19位因接受抗精神病藥物治療引發 TD 達12週，結果顯示不自主運動比率下降35%，在6個顯著患有肌肉張力失調症狀病人，比起另外13位明顯患有舞蹈手足徐動症運動困難現象有較好效果⁷。

（二） 非典型抗精神病藥品

造成 TD 主要原因為使用治療如患有精神分裂症病人症狀之典型抗精神病藥品，然證據顯示非典型抗精神病藥品 (Atypical antipsychotic drugs)，如 quetiapine、olanzapine 等，比起典型抗精神藥品在使用上所有較少造成 TD 事件產生，而且有潛在的抗運動困難的治療效果⁸。此外，這類藥品對於引發錐體外徑症狀 (extrapyramidal syndrome) 有相對較低的風險，例如：肌張力不全症 (dystonia)、帕金森氏症、靜坐不能 (akathisia) 等，且對於治療嚴重的 TD 有效的改善效果⁹。第二代抗精神病藥品具有改善 TD 功效，可能是因為在治療 TD 期間，對於阻斷多巴胺接受器 D2效果沒有比第一代來的明顯所致，例如：clozapine 是第二代抗精神病藥品，被證實可用來治療正性及負性精神分裂症症狀，但有較低傾向會誘導 TD，比起典型抗精神病藥品，對 D4較 D2接受器有較高的親和力，還可以作用在5-HT2A 接受器，由於該藥物對於 D2有較弱阻斷作用，通常較少有錐體外副作用及 TD 產生⁹。其他藥品如 aripiprazole 是一種非典型抗精神病藥品，它具備獨特藥理作用機轉，即D2及5-HT1A接受器部分致效劑與5-HT2A接受器拮抗劑，可調節及穩定多巴胺在紋狀體的釋放，故又稱為多巴胺系統穩定劑 (dopamine system stabilizers; DSS)，研究顯示此藥品可以改善由典型及非典型抗精神病藥品引起的TD，最佳治療劑量是每天30毫克¹⁰。另外在 Olanzapine 與 risperidone 兩者治療 TD 效果比較方面，後者比前者有較佳之治療效果¹¹。

（三） 膽鹼性藥品

使用膽鹼性藥品 (Cholinergic drugs) 來治療遲發性不自主運動的效果是不明確，且這方面研究是很鮮少的，有些文獻不認為這類藥物治療 TD 是有效果，而在 Cochrane 統合分析 (meta-analysis) 中，包含11個試驗、261位隨機病人資料分析，結果顯示膽鹼性藥物只有些微趨勢可以改善 TD 症狀，但結果不具有統計學上的意義 (RR 0.84, 95% confidence interval (CI) 0.68 to 1.04, p = 0.11)。更沒有證據可支持使用上一代的膽鹼性藥物，如 lecithin、deanol、meclofenoxate 治療 TD 病人¹²。

（四）Tetrabenazine

Tetrabenazine (TBZ) 是一個中樞單胺消耗製劑 (central monoamine-depleting agent)，已被美國食品藥物管理局核准用治療亨丁頓疾病 (Huntington's disease) 中所引起的舞蹈症，已被證實對於處理 TD 所引起的症狀也提供好處，但因為它的價格關係，在使用上也有一些限制，而臨床上會出現憂鬱症、帕金森氏症及孤單等副作用出現。當有治療必要性，TBZ 可作為治療 TD 第一線用藥，也是目前治療 TD 最有效之藥物。在一項研究當中，當病人持續給予 Tetrabenazine (平均劑量141.6 mg)、clonazepam (平均劑量4.3 mg) 及 clozapine (平均劑量125 mg)，經治療一星期後結果有明顯改善，一個月後則沒有症狀¹³。

（五） 腦深層電刺激

遲發性不自主運動及肌張力不全症 (Tardive dyskinesia and dystonia，TDD) 是給予過多巴胺阻斷劑導致嚴重副作用結果，尤其是抗精神病藥品。然而，腦深層電刺激 (Deep brain stimulation) 已經被證實對於治療 TD 是有效果的，但對於可能所產之併發症目前尚待評估¹⁴。

伍、結論

第二代抗精神病藥品可作為治療 TD 第一線用藥，各種的 DA 調節藥品已被使用在治療 TD，臨床證據顯示如 amantadine 及 naloxone 是可值得一試的，然有些文獻不認為 Bromocriptine, selegiline 治療上是有效果的。Buspirone 雖用在 TD 上有些限制，但因它的安全性及具有不錯的耐受性是值得一試的。臨床上也可合併抗氧化藥品如：維他命E、melatonin 及維他命 B6來治療 TD，其他如：支鏈胺基酸、piracetam、clonazepam、levetiracetam、propranolol、clonidine、gabapentin、ginkgo biloba 對於 TD 治療也有一些幫助。第二線用藥如 amantadine、benzodiazepines、beta-blockers、and levetiracetam 等藥品，因具有較佳之耐受性益處，臨床上有時也會被當作首選藥品¹⁵。