摘要

男性女乳症之發生原因，由於雌激素與雄性素的比例不平衡，造成男性乳房腺體良性增生，當中藥物引起的男性女乳症占10-25%。本文藉由文獻回顧方式，探討藥品導致男性女乳症之病因及其處置方式。

關鍵字： 男性女乳症、藥物副作用、gynecomastia、adverse drug effect

壹、前言

男性女乳症 (gynecomastia) 的定義，男性體內雌激素相對於雄性素的比例增加，造成乳房腺體的良性增生，在乳頭下方有明顯直徑超過0.5公分的圓盤狀組織，可發生在單側或雙側的乳房，通常會感覺疼痛，但不嚴重¹。偽男性女乳症 (pseudogynecomastia) 係脂肪堆積在乳房，非腺體增生，常見於肥胖男性。男性女乳症的發生，藥物為常見因素之一。本文藉由文獻回顧方式，分析藥物導致男性女乳症之病理生理機制，並以實證為基礎，列舉常見可能之藥物及其治療方式。

貳、男性女乳症之病理生理學

男性女乳症的發展過程，導因於性荷爾蒙的不平衡。乳房組織內分別有雌激素及雄性素接受器，雌激素會刺激乳房生長，雄性素則為抑制。當游離態雌激素比上雄性素的比例增加，將會刺激乳房組織增生，引起男性女乳症²。

生理上，男性女乳症好發於新生兒、青春期及中老年人。新生兒由於母體雌激素的作用，會有短暫的男性女乳症，出生後數星期症狀會逐漸消失。男性在青春期早期，因雌激素的轉換量相對提升，容易發生男性女乳症，在青春期後期會隨著睪固酮製造量的增加而自動緩解。老年人由於睪丸功能衰退，身體脂肪增加，導致雄性素前驅物轉化成雌激素增加，因而產生男性女乳症³。

病理因素方面，包括男性性腺機能不足、睪丸癌、肝硬化、慢性腎功能不全、甲狀腺亢進等疾病，致睪固酮的製造分泌減少，性荷爾蒙結合球蛋白的濃度改變，增加腺體外芳香酶作用，體內雄性素與雌激素比例不平衡，造成男性女乳症。再者，部分高泌乳素血症 (hyperprolactinemia) 的男性亦發生男性女乳症，目前機制仍不清楚，可能和高泌乳素血症間接引起性腺機能減退有關²。

參、引起男性女乳症之藥品

藥物佔男性女乳症發生原因約10-25%⁴，透過 Medline 蒐尋，可找到92種藥品與男性女乳症的發生相關⁵。評估藥物導致男性女乳症研究證據之支持強度，根據 Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN) 之分級，分成 level A 至D。約有14種藥品為 Level A，其皆為影響性荷爾蒙或泌乳素的製造及作用，藥理機制本身即是導致男性女乳症之原因。Level B 有25種，其證據來源至少基於個案對照研究 (case-control study)，發生機制一部分導因於影響類固醇荷爾蒙或泌乳素的代謝，另一部分則屬非預期的藥物不良反應。Level A及 Level B 之藥品 (表一)。大多數藥品於發生男性女乳症之研究，係基於小型無對照組之試驗或病例報告，無統計學上相關性，證據等級為 Level C 及D⁵。

 

表一 引起男性女乳症之藥品^3,5

藥物分類	藥品	證據 等級
抗雄性素 (Anti-androgen)	bicalutamide, flutamide	A
5α-還原酶抑制劑 (5α-reductase inhibitors)	dutasteride, finasteride	A
內分泌治療 (Endocrine therapy)	anastrozole, chlormadinone, diethylstilbestrol, ethinylestradiol, GnRH, goserelin, leuprorelin, raloxifen, tamoxifen	A
	human chorionic gonadotropin, medroxyprogesterone acetate	B
利尿劑 (Diuretics)	spironolactone	A
	bumetanide, eplenerone,	B
抗潰瘍藥 (Anti-ulcer drugs)	cimetidine, omeprazole, ranitidine	B
抗生素 (Antibiotic)	ketoconazole	B
抗精神病藥 (Psycholeptics)	fluoxetine, haloperidol, olanzapine, risperidone, sulpiride	B
抗病毒藥 (Antivirals)	didanosine, efavirenz, HAART, indinavir, nevirapin	B
降血脂藥 (Lipid- lowering agents)	bezafibrate	B
其他	metoclopramide	A
	estramustine	B

 

藥物引起之男性女乳症，具有良好證據之藥品種類討論如下：

一、 抗雄性素藥

治療前列腺癌利用雄性素去除療法 (androgen deprivation therapy)，將造成雌激素濃度相對顯著上升，導致男性女乳症之藥物不良反應。抗雄性素藥 (anti-androgen therapies) bicalutamide，flutamide 及 nilutamide 用以治療前列腺癌期間，約40至70%的病人於一年內發生男性女乳症⁶。男性女乳症之症狀是否可逆，涉及治療期間之長短，短期治療 (小於六個月) 於停藥後，64%病人的症狀可緩解，當使用抗雄性藥治療一年以上，男性女乳症發生玻璃樣化 (hyalinization) 及纖維化後，症狀則為不可逆³。

二、 5α-還原酶抑制劑

治療良性攝護腺肥大藥 finasteride 及 dutasteride，經由抑制5α-還原酶抑制睪固酮轉化成二氫睪固酮，雌激素與雄性素比例改變，導致男性女乳症的藥物不良反應。藥理機制上，finasteride 為選擇性5α-還原酶抑制劑 (5α-reductase inhibitors) typeⅡ，主要存在男性生殖器及前列腺。而 dutasteride 則為非選擇性 (type Ⅰ及 typeⅡ，type Ⅰ存在於前列腺外之腺體)，由於 dutasteride 同時抑制前列腺及腺體外之5α-還原酶，故發生男性女乳症之風險相較於 finasteride 來得高³。據研究報告顯示，服用 finasteride 之男性女乳症發生率約為0.4%，dutasteride 則約為1至1.9%^3,7。

三、利尿劑

Spironolactone 為醛固酮拮抗劑 (aldosterone antagonist)，也具有抗雄性素的作用，抑制睪固酮結合到雄性素接受體。此外，spironolactone 會增加睪固酮轉化成雌二醇，減少睪固酮的製造，並取代睪固酮和性荷爾蒙結合球蛋白結合，因而增加睪固酮的代謝及清除。服用 spironolactone 最早於一個月後發生男性女乳症，且和劑量相關。一個隨機雙盲試驗，10位每天服用100毫克 spironolactone 之健康男性，當中有3位發生男性女乳症 (30%)；8位每天服用200 毫克者，則有5位 (62.5%)⁸。停用 spironolactone 3至6個月後，隨著睪固酮濃度增加，雌二醇濃度減少，男性女乳症之症狀會逐漸緩解。

四、抗潰瘍藥

Cimetidine 阻斷乳房的雄性素接受體，使乳房組織之雌激素與雄性素之相對比例增加，導致男性女乳症。Cimetidine 用於治療十二指腸潰瘍期間，有20%的病人於治療4個月後發生男性女乳症，停藥一個月內就回復正常⁹。質子幫浦抑制劑 (proton pump inhibitor) 造成男性女乳症之藥物不良反應，24個案例中有20位係服用 omeprazole 所引起。Omeprazole 於高濃度時，會抑制雌激素代謝，導致男性女乳症，平均約於治療91天後發生⁷。

五、抗生素

Ketoconazole 抑制性腺及腎上腺類固醇的合成，在常用劑量下亦會短暫抑制睪固酮的合成。一研究顯示，每天接受400至2000 毫克 ketoconazole 治療之患者，有21%發生男性女乳症，最早於開始治療後一個月發生，且和劑量相關。每天劑量超過800毫克，男性女乳症發生的機率就會提高¹⁰。

六、抗精神病藥

傳統第一代抗精神病藥 (psycholeptics如 haloperidol)，因阻斷 dopamine D2接受體，容易引起高泌乳素血症 (hyperprolactinemia)，為熟知的藥物不良反應。在非典型抗精神病藥中，最常引起高泌乳素血症之藥品為 risperidone⁷。高泌乳素血症因減少睪丸的促性腺激素刺激而導致睪固酮減少，引起男性女乳症³。泌乳素的分泌容易產生乳房發脹或溢乳等症狀，然其非男性女乳症之症狀表現。事實上，男性女乳症發生於高泌乳素血症的病人仍屬罕見，發生率約1至2%。

七、抗病毒藥物

約有30至50%的愛滋病毒感染者會有性腺機能減退的現象，此外，抗反轉錄病毒療法 (特別是蛋白酶抑制劑 saquinavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, lopinavir) 會有脂肪移位症候群 (lipodystrophy syndrome)，造成乳房增生的藥物不良反應，通常在抗反轉錄病毒療法治療超過兩年發生。成功的抗反轉錄病毒療法會使 interleukin-2及 interleukin-6增加，提高乳房組織的芳香酶活性，增加雌激素，導致男性女乳症²。

八、Metoclopramide

臨床上常見使用於治療孩童及成人胃食道逆流的胃排空促進劑 metoclopramide，因抑制 dopamine 調節下視丘泌乳素的分泌或直接影響腦下垂體細胞，造成高泌乳素血症，進而引起成人男性女乳症及溢乳的藥物不良反應¹¹。當長期使用 metoclopramide 治療時，可藉由監測泌乳素的濃度以避免不良反應的發生。

肆、藥品引起男性女乳症之治療

藥品引起的男性女乳症，停藥後會恢復正常。男性女乳症如果有明顯疼痛，影響外觀及病人生活品質，就必須考慮手術或藥物治療。男性女乳症初期使用藥物治療是有效的，若症狀持續一段時間 (超過12個月) 且乳房組織纖維化，建議以手術移除乳房腺體組織。服用抗雄性素或雌激素治療前列腺癌的病人，會利用低劑量放射療法來預防或治療男性女乳症¹²。

目前有三種藥用於治療男性女乳症，使乳房組織部分回復並緩解疼痛，但目前這三種藥並沒有被美國食品藥物管理局核准於男性女乳症之治療。

一、雄性素

性腺機能不足的病人，可以使用 testosterone 改善男性女乳症。然不建議用於性腺機能正常的病人，因 testosterone 的補充，將導致睪固酮經芳香化作用轉化成雌激素增加，進一步惡化男性女乳症。

二、 選擇性雌激素接受體調節器

Selective estrogen receptor modulators 藉由和雌激素相互競爭接受體，阻止雌激素與雌激素接受體結合，可以有效改善青春期及成人的男性女乳症。針對青春期男性女乳症的研究顯示，每天使用 raloxifen 60毫克或 tamoxifen 10至20毫克治療3至9個月後，接近90%的病人症狀達到緩解¹³。這類藥物並不能使乳房組織完全回復，但可以有效減緩乳房疼痛，通常應用於治療伴隨有疼痛、觸痛的嚴重男性女乳症患者。

三、 芳香酶抑制劑

芳香酶抑制劑 (aromatase inhibitors) 阻斷雌激素的生合成，減少雌激素/雄性素的比例，學理上可改善男性女乳症。一個隨機雙盲試驗，納入80位青春期男性女乳症病人，每天服用1毫克 anastrozole，6個月後與安慰劑相較，其乳房大小及乳房疼痛情形並沒有差別¹⁴。故目前沒有太多臨床試驗證實這類藥品的有效性。

伍、結論

判斷引起男性女乳症的原因，可經由詳細的身體、生化檢查，詢問病人疾病史及用藥史等加以確診。藥物引起的男性女乳症，通常停藥一個月後可以恢復。治療方面，目前美國食品藥物管理局並沒有核准治療男性女乳症的藥物，但臨床試驗指出，性腺機能不足引起的男性女乳症，可使用 testosterone 治療；於青春期及成年男性伴隨嚴重疼痛症狀之男性女乳症，可考慮使用 tamoxifen 加以緩解。