摘要

靜脈栓塞是最常見的關節置換手術後併發症，根據美國胸腔科醫學會 (ACCP) 建議，對於接受關節置換手術的病人使用抗血栓藥預防治療，可以有效減低深層靜脈栓塞的發生率，本研究目的在於評估抗凝血藥 rivaroxaban (Xarelto) 及 tinzaparin (Innohep) 用於人工關節置換術後深部靜脈血栓 (DVT) 預防的療效與安全性。

本研究以回溯性方式評估南部某地區醫院，接受人工關節置換手術的病人，包括膝關節及髖關節手術。收集101年2月至102年1月使用 Innohep 治療的病人及102年2月至103年1月使用 Xarelto 治療的病人，評估藥品用法及療程是否適當，並且從病歷中收集資料，比較兩組預防 DVT 的療效與安全性。

本研究共收納128位接受人工關節置換術的病人，結果顯示 Innohep 組 (n = 64)有8位發生 DVT，發生率為12.5%，Xarelto 組 (n = 64) 有7位發生 DVT，發生率為10.9%。另外分析 DVT 平均發生的天數及發生 DVT 後使用 warfarin 治療的結果，結果顯示兩組術後平均第11.7天發生 DVT，使用 warfarin 平均治療天數為14.9天，研究期間無發生嚴重出血反應。評估 Innohep 及 Xarelto 使用的適當性，研究發現劑量及療程皆低於臨床建議。

根據本研究結果顯示，使用 Innohep 或 Xarelto 於人工關節置換術靜脈血栓預防，其 DVT 的發生率相當，此外抗凝血藥的用法及療程皆低於臨床建議。因此，希望藉由藥師主動介入與醫師制定新的治療準則後，長期追蹤評估，以期可以有效降低 DVT 的發生。

關鍵字： 人工關節置換術、深部靜脈栓塞、抗血栓藥品

壹、前言

靜脈栓塞是最常見的關節置換術後併發症，由於人工關節節置換是治療退化性關節炎及其他疾病最有效的方法，因此預防血管栓塞問題也益受重視。根據美國胸腔科醫學會 (American College of Chest Physicians, ACCP) 建議¹，對於接受關節置換手術的病人使用抗血栓藥預防靜脈栓塞，可以有效減低深層靜脈栓塞的發生率及減少住院天數。

Rivaroxaban 為新一代口服抗血栓藥品，為第十因子抑制劑 (Factor Xa inhibitor)，大型臨床試驗 RECORD (Regulation of Coagulation in Orthopedic Surgery to Prevent Deep Venous Thrombosis and Pulmonary Embolism)1-4^2-5，針對接受髖關節置換術 (total hip replacement, THR) 或膝關節置換術 (total knee replacement, TKR) 的患者，臨床試驗結果均顯示，rivaroxaban 預防 THR 或 TKR 術後靜脈血栓栓塞症 (venous thromboembolism, VTE) 的療效顯著優於 enoxaparin；在安全性方面，rivaroxaban 與 enoxaparin 並無顯著差異，大出血事件發生率相似。

因此在2008年，加拿大及歐盟核准 rivaroxaban 上市，2009年12月臺灣衛生署核准上市，適用於曾發生有症狀之靜脈血栓症病人，以預防接受下肢重大骨科手術後之靜脈血栓栓塞症。本院自102年引進 rivaroxaban (Xarelto)，與 tinzaparin (Innohep) 同時用於治療人工關節術後靜脈血栓的預防，本研究目的在於評估抗凝血藥品 Xarelto 及 Innohep 用於人工關節術後深部靜脈血栓 (deep vein thrombosis, DVT) 預防的療效與安全性。

貳、研究方法

本研究取樣自南部某地區醫院，接受人工關節置換術的病人，包括膝關節及髖關節手術。收集101年2月至102年1月使用 Innohep 治療的病人64位及102年2月至103年1月使用 Xarelto 治療的病人64位，共128位。評估抗血栓藥用法及療程是否適當，並且從病歷中收集資料，追蹤術後3個月診斷 DVT 的比例，比較兩組預防 DVT 的療效與安全性。

參、結果

一、基本資料

使用 Innohep 組預防的病人共64位，平均年齡為67.2歲，女性34位 (53.1%)，男性30位 (46.9%)，大部分患者接受全膝關節置換術 (TKR) 共53位 (82.8%)，全髖關節置換術 (THR) 有11位 (17.2%)，過去疾病史中以高血壓32位為最多 (50%)，糖尿病有22位 (34.4%)，平均住院日為10.3天，平均腎功能 (GFR) 為76.9 mL /min/1.73 m²，手術期間輸血者有21位 (32.8%)。使用 Xarelto 組預防的病人共64位平均年齡為67.2歲，女性47位 (73.4%)，男性17位 (26.6%)，大部份接受膝關節置換術 (TKR) 共58位 (89.2%)，髖關節置換術 (THR) 有7位 (10.9%)，平均住院日為10.1天，過去疾病史中以高血壓45位為最多 (70.3%)，糖尿病有22位 (34.4%)，平均腎功能 (GFR) 為69.4 mL/min/1.73 m²，手術期間輸血者有14位 (21.9%) (表一)。

 

表一 人工關節置換術之病人基本資料 (N = 128)

項目/內容	Innohep 組 (n = 64)		Xarelto 組 (n = 64)
	人數 (%)	平均數	人數 (%)	平均數
性別 　男 　女
	30 (46.9)		17 (26.6)
	34 (53.1)		47 (73.4)
年齡(year)		67.2		67.2
診斷 　膝關節置換術 (TKR) 　髖關節置換術 (THR)
	53 (82.8)		57 (89.1)
	11 (17.2)		7 (10.9)
疾病史
高血壓	32 (50.0)		45 (70.3)
糖尿病	22 (34.4)		22 (34.4)
高血脂	7 (10.9)		5 (7.8)
住院天數 (day)		10.3		10.1
腎功能 (GFR)		76.9		69.4
手術期間輸血	21 (32.8)		14 (21.9)

 

二、抗血栓藥處方型態及 DVT 的發生率

Innohep 組所使用的劑量有兩種，術前2小時一劑3500 IU 的 Innohep 有27位 (42.2%)，術前2小時一劑3500 IU 的 Innohep 及術後第七天再一劑3500 IU 的 Innohep 有37位 (57.8%)，其發生 DVT 的病人有8位 (12.5%)，平均發生日為第11.4天，最快在術後5天發生 DVT，最長至23天發生 DVT，使用 warfarin 治療的天數平均是12天。Xarelto 組所使用的劑量亦有兩種，術後7天 Xarelto 10 mg qd 的有46位 (71.9%)，術前2小時一劑3500 IU 的 Innohep 及術後7天 Xarelto 10 mg qd 有18位 (28.1%)，其發生 DVT 的病人有7位 (10.9%)，平均發生日為第12天，最快在術後9天發生 DVT，最長至17天發生 DVT，使用 warfarin 治療的天數平均是17.7天，分析 Innohep 組與 Xarelto 組其發生 DVT 的病人相當，發生率大約10-12%，Innohep 組及 Xarelto 組發生 DVT 的時間大約術後11-12天，使用 warfarin 治療 DVT 的天數，Innohep 組比 Xarelto 組使用來得少 (表二)。

 

表二 抗凝血藥品處方型態及預防 DVT 的療效分析 (N = 128)

項目/內容	Innohep 組 (n = 64)		Xarelto 組 (n = 64)
	人數 (%)	平均數	人數 (%)	平均數
抗凝血藥品處方
術前一劑 Innohep	27 (42.2)
術前及術後 Innohep 各一劑	37 (57.8)
術前一劑 Innohep 及術後 Xarelto 7天			18 (28.1)
術後 Xarelto 7天			46 (71.9)
發生深部靜脈栓塞 (DVT) 的人數	8 (12.5)		7 (10.9)
術後發生 DVT 的天數		11.4		12.0
DVT 後使用 wafarin 的治療天數		12.1		17.7

 

三、DVT 的個案分析

分析15位發生 DVT 的個案，以女性發生率較高共10位 (66.6%)，男性5位 (33.3%)，平均年齡為71.8歲，大於人工關節置換術的病人平均年齡67.2歲，大部分病人進行膝關節置換術共14人 (93.3%)，有四成以上病人有高血壓及糖尿病的病史，手術期間共有4位 (26.6%) 進行輸血處置，術後發生 DVT 的天數平均為11.7天，使用 warfarin 治療的天數為14.9天 (表三)。

 

表三 DVT 個案分析 (n = 15)

項目/內容	人數 (%)	平均數
性別
男	5 (33.3)
女	10 (66.6)
年齡 (year)		71.8
BMI		27.5
診斷
膝關節置換術 (TKR)	14 (93.3)
髖關節置換術 (THR)	1 (6.6)
疾病史
高血壓	7 (46.6)
糖尿病	6 (40.0)
高血脂	2 (13.3)
手術期間輸血	4 (26.6)
術後發生 DVT 的天數		11.7
DVT 後使用 warfarin 的治療天數		14.9

 

肆、討論

一、處方抗血栓藥品之適當性

本研究接受關節置換術的病人，每個人皆接受抗血栓藥的預防治療，執行藥品預防性措施比例高達100%，然而，在臺灣，落實骨科手術抗血栓藥預防性措施的比例並不高，吳氏等人的研究發現只有9.6%的病人接受抗血栓藥預防治療⁶，游氏等人分析南部某醫學中心、高屏地區健保申報資料及國衛院健保資料庫，發現住院期間曾投予抗血栓藥的人次比例偏低 (病歷37.8%、高屏申報資料6.7-10.4%、國衛院健保資料3.9-6.7%)⁷，Lee 等人利用臺灣健保資料庫分析1998-2007年 TKR 病人住院期間使用預防性抗血栓藥的比率很低只有2.2%，可能與研究中 VET 的發生率極低有關 (0.46%)⁸。

在歐洲，重大骨科手術給予低分子量肝素 (low-molecular-weight heparin, LMWH) 為標準的 VTE 預防性措施，在美國的資料庫研究發現有67%的醫師會根據治療指引給予病人 LMWH^9-10，在國內使用預防性抗血栓藥比率不高的原因，可能與有些研究發現亞洲人發生 VET 的風險不高有關係。

本研究結果發現 Innohep 組，使用的劑量為術前2小時一劑3500 IU，及第七天第二劑3500 IU，期間共有8位發生 DVT，其中6位 DVT 個案只使用術前一劑，劑量明顯不足。Innohep 為 LMWH，根據仿單建議用於高危險人工關節置換術後血栓預防的劑量，當天手術前12小時皮下注射4500 IU 或手術前2小時皮下注射50 IU/kg，以後每日一次直到病人能活動。評估 Innohep 用法不符臨床使用劑量，目前健保規範 Innohep 用於預防手術病人深層靜脈栓塞，每療程以一瓶 (20000 IU/2 mL/vial) 為限。

根據 RECORD 3-4研究接受 TKR 的病人，手術6-8小時後開始每天服用10 mg rivaroxaban，持續2週，結果發現 rivaroxaban 統計上比 enoxaparin 有意義減少所有 VET 事件發生，且兩者在統計上皆無重大出血性差異^4-5。根據實證臨床指引建議，全髖或膝關節置換術之病人至少接受10天之血栓栓塞預防性投藥，若為治療用途更應持續治療達35天¹，評估本研究 Xarelto 組使用療程只使用7天，略為偏低，病人平均術後第12天發生 DVT，根據健保規範，THR 建議使用5週，TKR 建議使用2週，評估使用療程不足，不符臨床指引建議，建議至少接受10天的預防性投藥，此外，Xarelto 於嚴重腎功能不全 (CrCl < 30 mL/min) 為禁忌使用，其中有一件病人腎功能不全 (GFR: 14 mL/min/1.73 m²) 個案，經藥師建議修改處方，並未發生 DVT 或出血反應。

整體而言，本研究中有很高的比例使用抗凝血藥作為預防 VTE，但是不論 Innohep 組或 Xarelto 組，使用療程或劑量皆不符臨床建議。

二、預防深部靜脈栓塞的療效與副作用

重大骨科下肢手術的 VET 發生的風險都很高，這些風險主要由於靜脈血流淤滯，以及手術時造成的靜脈損傷所導致，根據 ACCP 的評估，如果不進行預防治療，DVT 的發生率高達40-60%¹¹。本研究中 Innohep 組 DVT 發生率為12.5%，Xarelto 組 DVT 發生率為10.9%。根據 RECORD 3-4研究接受 TKR 的病人，rivaroxaban 發生 VET 的比例約6.7-9.6%，出血率 < 1%，相較於 RECORD 的研究，發現本研究 VET 的發生率偏高。

根據吳氏及 Hamid 等人研究亞洲人發生 VET 的風險並不高，VET 發生率分別為0.8%及0.75%^6,12，Lee等人分析國內健保資料庫1998-2007年 TKR 及 THR 的病人 DVT 的發生率分別為0.46%及0.4%¹³，與本研究差異極大，游氏等人的研究則顯示2003-2008年健保資料庫中，TKR 術後曾使用抗血栓藥品較未曾使用抗血栓藥品出現栓塞事件的比例為11.3%比8.8%⁷，研究中未能證實抗血栓藥可以降低栓塞的風險。

在國內的研究，回溯性資料分析中顯示骨科手術發生 VET 及預防 VET 的療效有不一致的結果，研究中限制可能會受到選擇性治療的給藥偏差、醫療給付制度、追蹤時間長短、不同基因人種等等的影響，未來的研究可能需要進一步收集更多的病人數量進行前瞻性的臺灣本土資料評估，做為靜脈血栓預防建議的參考。

本研究中發生 DVT 的平均天數為術後11.7天，最快在術後5天發生 DVT，最長可至術後23天發生 DVT，與目前研究較有一致的結果，80%以上病人發生DVT在術後7-21天⁸，本研究結果使用抗凝血藥預防期間或使用 warfarin 治療 DVT 期間並沒有發生出血反應的病人，顯示其安全性佳，根據 RECORD 1-4研究結果其出血率 < 1%。

在骨科手術的風險中不同的病人有著不同的 VET 發生機率，與病人相關的危險因子包括高齡、肥胖 (BMI > 25)、女性、癌症、遺傳性易栓症 (thrombophilia)、VET 病史、靜脈曲張或是服用含有雌激素的藥品，手術中可能導致 VET 的風險包括脫水、輸血、手術後行動不便或長期臥床¹⁴。本研究顯示發生 DVT 的個案中平均年齡偏高 (71.8歲)，其中以女性發生比例較高，身體質量指數 (Body Mass Index, BMI) 平均值27.5為輕度肥胖，可能為危險因子，對於高風險栓塞的手術病人，建議積極給予抗血栓藥預防性治療。

三、臨床建議與追蹤

雖然本研究醫師依據 ACCP 臨床指引，給予每個病人抗血栓藥預防性治療，但是 DVT 發生率仍有12.5%，也許與使用療程或劑量皆低於臨床建議有關，建議接受 TKA 或 THR 的病人至少接受10天的預防性投藥，有症狀的病人延長至35天治療，將此用藥評估結果與骨科醫師討論後，自103年2月開始調整 Innohep 劑量符合仿單建議劑量，追蹤至103年8月共64位 THR 或 TKR 的病人，期間有7位發生 DVT，發生率為10.9%，希望未來持續追蹤更久的時間觀察，評估抗血栓藥預防 DVT 的療效。

相較於國外許多醫學會均已經建置清楚的“人工髖關節或膝關節置換手術靜脈血栓栓塞症預防指引”，反觀國內至目前並未設置類似的臨床指引，2013年6月有一些骨科專家學者進行深入討論並參考國內外的文獻，提出骨科手術靜脈血栓栓塞症預防建議¹⁵，對於接受人工關節置換手術的病人，依據病人的出血風險與 VTE 風險，採用不同的靜脈血栓栓塞症預防方法；其中包括使用藥品或物理性預防方法，以下建議提供臨床醫師參考：1.所有接受人工關節置換術與髖關節骨折手術的病人，均需於手術前評估其發生靜脈血栓與出血之風險。2.建議單獨或合併使用藥物性/機械性靜脈血栓預防，以減少手術後靜脈血栓的發生機率。3.對於具有高度靜脈血栓風險的病人，建議合併使用藥物性與機械性靜脈血栓預防。4.對於具有高出血風險的病人，建議單獨使用機械性靜脈血栓預防。5.不需常規使用超音波評估接受人工關節置換術與髖關節骨折手術的病人是否有發生靜脈血栓。

伍、結論

根據本研究結果顯示，使用 Innohep 或 Xarelto 於人工關節置換術，其 DVT 的發生率為12.5%及10.9%，預防效果相當，此外兩者皆無發生出血事件，安全性很高，不過分析抗血栓藥的用法及療程發現皆低於臨床建議。因此，希望藉由藥師主動介入與醫師制定新的治療準則後，進行長期追蹤評估，以期可以有效降低 DVT 的發生。