摘要
第二型糖尿病的盛行率在全世界有日漸增多的趨勢。近幾年來，作用在腸泌素 (incretin) 荷爾蒙的新一代藥品抑胃胜肽 (gastric inhibitory peptide；GIP) 和昇糖素類似胜肽 (glucagon-like peptide-1；GLP-1) 被發展出來，這些藥品被稱為腸泌素類似物 (incretin-mimetics)，在糖尿病的治療上是一類新的藥品。GLP-1受體作用劑是一類新的降血糖藥，它可以依據血中葡萄糖濃度上升的程度促進胰臟β細胞分泌胰島素，抑制胰臟α細胞分泌昇糖素。Liraglutide 是一個皮下注射給藥的 GLP-1受體作用劑，依其藥效學與藥動學特性，可每日注射一次。研究顯示其與 sulfonylureas、metformin 或 rosiglitazone 併用於治療第二型糖尿病是安全及有效的。當病人對於第一線治療藥品 metformin 和 sulfonylurea 耐受性不佳時，liraglutide 是一個合理的治療選項。
關鍵字： 腸泌素、昇糖素類似胜肽、liraglutide、incretin、glucagon-like peptide-1、GLP-1
壹、前言
糖尿病的盛行率在全世界有越來越多的趨勢，2010年全世界的糖尿病病人約有285萬人，預計在2030年全世界的糖尿病病人會增加到438萬人，而第二型糖尿病又約為總數的90%1。儘管糖尿病的治療準則已經被確立，良好的血糖控制可預防小血管併發症的發生2，但是理想的血糖控制目標卻仍是很難達到，究其原因可能以降血糖藥會引起低血糖和體重增加等副作用有關，此乃無法落實治療達標率的主要因素之一。糖尿病的病理學機轉有許多因素組成，包括β-cell 失去功能、腎臟再吸收被破壞、腸泌素荷爾蒙機能不全、胰島素抗性、脂肪組織對葡萄糖的敏感度失去功能3，因此目前的降血糖藥乃藉由改善上述病理機轉而用於治療第二型糖尿病。然而現今的情況是雖然給了降血糖藥治療，但僅有少數病人可達成血糖控制目標，且引起低血糖及體重增加等副作用仍常發生。
2012年 ADA (American Diabetes Association) 發表的糖尿病治療準則中提到，當飲食、運動控制仍然無法理想的控制血糖時，建議以 metformin 為第一線口服藥品；當使用3個月後仍然無法達到血糖控制目標時，可以加入第二種藥品合併使用，這時可選擇的藥品包括 sulfonylurea、thiazolidinedione、DPP-4 (dipeptidyl peptidase-4) inhibitor、GLP-1 (glucagon-like peptide-1) receptor agonist 或是胰島素；並且依照體重上升、低血糖風險及藥費的問題做探討。ADA 認為 GLP-1 receptor agonist 在降 HbA1c 的達標率較高，在體重方面可以減重，而它的低血糖風險也較低，唯一缺點是價錢較昂貴，所以如果是較肥胖的病人且需要有效的降 HbA1c，是可以選擇使用此類藥。若還無法理想的控制血糖，建議加入第三種降血糖藥品，最後仍然無法良好控制者，則使用一日多次胰島素併用1至2種非胰島素降血糖藥品。對於藥物的使用應依個人化、藥物效能、併發症及低血糖風險等考量來選擇4。
Liraglutide 是一個 GLP-1受體作用劑，可併用 metformin、sulphonylurea 或 thiazolidinedione 加強血糖控制，提升血糖目標達標率，同時其引起低血糖及體重增加之副作用極低。本文針對 liraglutide 之藥理機轉、特性、副作用、使用族群與療效來探討。
貳、藥理機轉及特性
GLP-1是人體內最主要的腸泌素，它是由遠端迴腸和部分大腸所分泌的腸道荷爾蒙。食物會刺激 GLP-1由腸道分泌，依據血中葡萄糖濃度的上升程度，促進胰臟β-細胞分泌胰島素，抑制胰臟α-細胞分泌昇糖素 (glucagon)，以調節血液中葡萄糖濃度，維持血糖的恆定。由於 GLP-1的作用依賴血中葡糖糖濃度而定，因此較不會引起低血糖的副作用。另外 GLP-1也會延緩胃部的排空，並且促使中樞神經的下視丘產生飽足感，而有抑制食慾及控制體重的效果。然而內生性的 GLP-1在人體會立刻被雙基胜肽酶 (DPP-4) 分解，轉變為不具生物學活性的代謝產物。
Liraglutide 與內生性的 GLP-1在胺基酸的序列上約有97%相似，利用生物科技的方法在內生性的 GLP-1上第34個胺基酸 lysine 用 arginine 取代，並在第26個胺基酸 lysine 上加上一個 glutamate (谷氨酸) 及16個碳鏈的短鏈脂肪酸 (圖一)5。這樣的結構改變會使得它與白蛋白的結合增加，同時可以延緩其皮下的吸收，減少被 DPP-4的分解，半衰期也變長約13小時，適合一天給藥一次。
圖一 Liraglutide 的結構3
Liraglutide 主要有下列幾項藥理作用機轉：一、活化胰臟β-細胞表面的 GLP-1 receptor，刺激G蛋白 (Gs) 活化腺苷酸環化酶 (adenylyl cyclase) 而產生作用。當進食後葡萄糖濃度增加，liraglutide 會增加細胞內環磷酸腺苷 (cAMP) 而導致胰島素分泌；當血中葡萄糖濃度恢復時胰島素分泌也會減少，以維持正常血糖值。二、促進β細胞的生長。三、依據葡萄糖的濃度而調節昇糖素的分泌。四、延遲胃排空的作用和減少食物吸收，而有減重的效果1。
藥物動力學方面，因為 liraglutide 是一種蛋白質，所以不能經由口服給藥，但是它不管在皮下注射於上臂、腹部或大腿都可以達到治療的濃度，經皮下注射後8-12小時達到最高血中濃度，絕對生體可用率約為55%。蛋白質結合率相當高，大於98%，在平均擬似分布體積 (Vd) 方面，皮下注射給藥0.6 mg 約為13L。它主要經由內生性的酵素 DPP-4代謝，並沒有主要的排除器官，排除後也沒有原型的 liraglutide 會從尿液或是糞便再回收，單次劑量皮下注射的平均清除率為1.2L/h，排除半衰期為11-15小時，藥物動力學是屬於線性，不會因年齡或性別而改變6。
參、副作用及特殊族群的使用
Liraglutide 最常見的副作用是胃腸不適，如噁心、腹瀉、嘔吐、便祕等。Liraglutide 於腎功能不全 (creatinine clearance 30-80 mL/min) 及肝功能不全患者皆不需調整劑量。因尚未有兒童的療效及安全性試驗評估，所以不建議使用於兒童。FDA 的懷孕分級為C級，所以只有在對於胎兒的潛在益處大於風險時才會建議使用。有關藥物交互作用方面，雖然初步的文獻指出它並不會影響 griseofulvin、atorvastatin、lisinopril、digoxin 及口服避孕藥，但由於 liraglutide 會降低胃排空而使得其他藥物的 Tmax 增加，而導致其他藥物的起始作用時間延遲，雖然如此，但在臨床上並沒有顯著的意義。安全性方面，雖然腸泌素類藥物上市後在導致胰臟炎及胰臟癌風險機率方面有許多文獻探討，然而 FDA (The US Food and Drug Administration)/EMEA (European Medicines Agency) 於2014年2月底於 NEJM (The New England Journal of Medicine) 發表正面看法7，認為在經過重新審查動物試驗及上市前的試驗後認為，胰臟炎的風險不一定是藥物所引起的，但是若有胰臟炎病史的病人則不建議使用。
肆、療效介紹
一般來說，在進食之後腸道會分泌腸泌素包括 GLP-1及 GIP。腸泌素主要的功能就是促使胰島素分泌，所以可促使血糖下降。而 GLP-1促進胰臟分泌胰島素的作用是受血中葡萄糖濃度影響，即所謂的葡萄糖依賴性。當葡萄糖濃度增加時，腸泌素就會刺激胰臟分泌胰島素；葡萄糖濃度下降時，胰島素分泌會減弱。Liraglutide 對血糖的影響是模仿內生性的 GLP-1，在第二型糖尿病病人的研究中發現它會增加約34-118%的葡萄糖依賴性胰島素釋放，降低空腹血糖約15-44 mg/dL 及飯後血糖31-49 mg/dL。降低飯後血糖可能是因為它會延遲胃排空及增加飽足感，因而降低約28%的單餐攝取量，進而約可減少0.2-2.8公斤的體重1。
第二型糖尿病會加速動脈粥狀硬化，然而 TNF-α (tumor necrosis factor) 濃度上升和高血糖會誘發 PAI-1 (plasminogen activator inhibitor) 而引起血管內皮細胞功能不全，且可能會引起早發性的動脈粥狀硬化。Liraglutide 可以減弱 PAI-1及 TNF-α，應用在糖尿病病人身上可以減少內皮細胞功能不全的情形8。
LEAD (Liraglutide Effect and Action in Diabetes) 是一系列針對全球40多個國家，4000多名糖尿病人者進行的6個大型研究，其與目前的糖尿病治療藥品組合比較 (表一)9-14。透過 LEAD1-6的研究可以知道 liraglutide 在不同治療組合與現行療法的差異性，綜合這些研究的結果9-14，結論如下：liraglutide 合併其它降血糖藥與對照組的合併療法比較，在降低糖化血色素、空腹血糖、飯後血糖等更有療效，HbA1c < 7%的達標率也更高，同時具有降低體重和收縮壓的效果。
伍、結論
近來，糖尿病治療藥物種類越趨多元化，臨床指引建議個別化治療。GLP-1受體促效劑 liraglutide 與其他類降血糖藥合併使用，可改善血糖控制，亦具減重效益，同時低血糖副作用較低，對於多數體重過重或肥胖的第二型糖尿病人者，當低血糖和減重是其糖尿病治療的主要考量時，則 liraglutide 將是此類病人另一選項。
表一 LEAD 一系列研究與現行治療組合之比較9-14
研究名稱 |
實驗組納入的病人與治療 |
對照組納入的病人與治療 |
研究結果 |
LEAD 1 |
隨機雙盲試驗 (1)liraglutide 0.6 mg + glimepiride (2-4 mg/day) + rosiglitazone placebo (n =233) (2)liraglutide 1.2 mg + glimepiride (2-4 mg/day) + rosiglitazone placebo (n = 228) (3)liraglutide 1.8 mg + glimepiride (2-4 mg/day) + rosiglitazone placebo (n=234) |
隨機雙盲試驗 (1)liraglutide placebo + glimepiride (2-4 mg/day) + rosiglitazone placebo (n = 114) (2)liraglutide placebo + glimepiride (2-4 mg/day) + rosiglitazone (4 mg/day )(n = 232) |
與對照組比較，Liraglutide 1.2 mg 或1.8 mg 可有效的降低 HbA1c (p < 0.0001)、飯前血糖 (p < 0.0001) 及飯後血糖 (p < 0.0001)，並且在體重方面 (p < 0.0001) 相較於 rosiglitazone 組較少造成體重上升的副作用。 |
LEAD 2 |
隨機雙盲試驗 (1)liraglutide 0.6 mg QD + metformin (1 g BID)(n = 100) (2)liraglutide 1.2 mg QD + metformin (1 g BID)(n = 100) (3)liraglutide 1.8 mg QD + metformin (1 g BID)(n = 100) |
隨機雙盲試驗 (1)liraglutide placebo + metformin (1 g BID) + glimepiride (4 mg QD)(n = 100) (2)liraglutide placebo + metformin (1 g BID)(n = 100) |
在與 metformin 合併治療下，liraglutide 組與 glimepiride 組比較，有相似的血糖控制效果 (p < 0.0001)，另有減重作用 (p < 0.0001)，低血糖 (p < 0.0001) 的發生率也較少。 |
LEAD 3 |
隨機雙盲試驗 (1)liraglutide 1.2 mg QD (n = 251) (2)liraglutide 1.8 mg QD (n = 247) |
隨機雙盲試驗 glimepiride 8 mg QD (n = 248) |
Liraglutide 在治療第二型糖尿病上是一個有效且安全的藥品，它比 glimepiride 更能有效降低 HbA1c (1.2 mg/p = 0.0014，1.8 mg/p < 0.0001)，減少體重、收縮壓和低血糖發生率。 |
LEAD 4 |
隨機雙盲試驗 (1)liraglutide 1.2 mg QD + metformin (1 g BID) + rosiglitazone (4 mg BID)(n = 277) (2)liraglutide 1.8 mg QD + metformin (1 g BID) + rosiglitazone (4 mg BID)(n = 278) |
隨機雙盲試驗 liraglutide placebo + metformin (1 g BID) + rosiglitazone (4 mg BID)(n = 278) |
Liraglutide 與 metformin 及 thiazolidinedione 類藥品合併使用，在治療第二型糖尿病方面，可明顯改善血糖控制 (p < 0.001)，降低收縮壓和減重 (p < 0.0001)。 |
LEAD 5 |
隨機試驗 liraglutide 1.8 mg QD+ metformin (1 g BID) + glimepiride (4 mg QD)(n = 232) |
隨機試驗 (1)liraglutide placebo + metformin (1 g BID) + glimepiride (4 mg OD) (n = 115) (2)insulin glargine + Metformin (1 g BID) + glimepiride (4 mg QD)(n = 234) |
Liraglutide 與 metformin、sulfonylurea 合併使用，比對照組明顯改善血糖 (glargine/p = 0.0015，placebo/p < 0.0001) 和體重 (glargine/p < 0.0001，placebo/p = 0.0001) 的控制。 |
LEAD 6 |
隨機雙盲試驗 第二型糖尿病人給予 metformin、sulfonylurea 或兩者最大忍受治療劑量 + liraglutide 1.8 mg QD (n = 233) |
隨機雙盲試驗 第二型糖尿病人給予 metformin、sulfonylurea 或兩者最大忍受治療劑量 + exenatide 10 mcg BID (n = 231) |
使用一天一次 liraglutide 比一天兩次exenatide 能提供更有效的血糖控制 (p < 0.0001)，且有較好的耐受性，較少低血糖 (p = 0.0131) 和噁心 (p < 0.0001)副作用。 |
Liraglutide for the Treatment of Type 2 Diabetes
Wen-Yi Sung, Chun-Chi Chiu, Yu-Chin Wang, Ping-Yi Lee
Department of Pharmacy, Kaohsiung Chang Gung Memorial Hospital
Abstract
The prevalence of type 2 diabetes is increasing worldwide. Over the recent years, new pharmacological agents targeting on the incretin hormones, gastric inhibitory peptide (GIP) and glucagon-like peptide-1 (GLP-1), were developed. The agents, called incretin-mimetics, are the newest agents added to the diabetes treatment options. GLP-1 receptor agonists is a new class of glucose-lowering drug, can increase insulin output and decrease glucagon secretion in a glucose-dependent manner. Liraglutide, a subcutaneously administered GLP-1 agonist, displays pharmacodynamic and pharmacokinetic properties that allow for once-daily administration. Liraglutide has been well studied in dual and triple combination therapies with sulfonylureas, metformin and rosiglitazone and appears safe and effective. For patients who cannot tolerate first-line agents, such as metformin and sulfonylureas, liraglutide is a reasonable treatment option.
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