摘要

目前臨床上慢性C型肝炎的治療有著顯著長足的進步，傳統以干擾素為基礎的治療由於其療效低、耐受性差及有些患者對干擾素是禁忌而受到限制。但是，近年來許多直接抗病毒藥品 (direct-acting antiviral, DAA) 如雨後春筍般出現，增加治療功效及改善耐受性和安全性。其中 sofosbuvir (GS-7977, SOF) 於2013年12月被 FDA 核准上市用於慢性C型肝炎的治療，是屬於聚合酶 (NS5B polymerase inhibitors) 的特定核苷酸抑制物，針對目前所有基因型皆有不錯的療效。在臨床試驗上，針對基因型第一型未治療過的患者，SOF/Peg-IFN/RBV 三合一療法治療12週，其療效高達90%。全口服用藥 (SOF/RBV) 不含干擾素的治療，針對基因型第二、三型一樣非常有效。在藥物不良反應方面，常見的是疲勞、頭痛、噁心、失眠等，與傳統治療相比較具有較少的藥物不良反應。本文將提供 SOF 的特性及幾個臨床試驗概況，提供大家參考。

關鍵字： 慢性C型肝炎、sofosbuvir、direct acting antiviral

壹、前言

慢性C型肝炎 (Chronic Hepatitis C, CHC) 是全球公共衛生的主要課題，CHC 是由C型肝炎病毒 (Hepatitis C virus, HCV) 所感染而引起的疾病，有別於慢性B型肝炎是亞太地區特有的疾病且已有疫苗可以防治，CHC 則流行於全球各地且無疫苗可用。HCV 感染後可引起慢性肝炎、肝硬化和肝細胞癌。WHO 估計全球約有1.85億人受到感染，而每年約有35萬人因此而死亡¹。目前 CHC 的標準療法 (standard of care, SOC) 是合併長效型干擾素 (pegylated interferon, Peg-IFN) 和雷巴威林 (ribavirin, RBV) 持續治療24-48週，此 SOC 的持續性病毒學反應 (sustained virologic response, SVR，停藥後24週在血清中未再驗出病毒量) 大約有50-80%，對於感染 HCV-1 (HCV genotype 1)、肝臟嚴重纖維化，非洲裔人種和合併 HIV 感染者治療效果更差。因此，近幾年來為了改善 SVR 成功率，均致力於研發可以直接作用之抗病毒藥品 (direct-acting antiviral, DAA)。2011年5月，第一代直接抗病毒藥品 telaprevir (TVR, Incivek) 和 boceprevir (BOC, Victrelis) 被美國食品及藥物管理局 (Food and Drug Administration, FDA) 核准上市後，將 HCV-1的治療率從40-44%提高到68-75%²，因為容易產生病毒抵抗性，所以此兩種藥品均不可以單獨使用，必須與 Peg-IFN 和 RBV 合併成三合一療法 (triple therapy) 才可以。在2013年11及12月，FDA 再次核准 simeprevir (SMV, Olysio) 和 sofosbuvir (SOF, Sovaldi) 這兩種 DAA 上市，Simeprevir 與 telaprevir 及 boceprevir 同是屬於蛋白酶抑制劑 (NS3⁄4A protease inhibitors)。而 sofosbuvir 也稱為 GS-7977，本篇將綜述此藥品的臨床治療資訊。

貳、適應症和用法劑量

FDA 於2013年12月6日核准 sofosbuvir (400 mg/tab) 上市，治療適應症是用於慢性C型肝炎的治療³，可以合併 Peg-IFN/RBV 用來治療 HCV-1,4,5或6患者，療程為12週，對於 HCV-2患者，可以使用 SOF 合併 RBV治療12週，HCV-3患者，可以使用 SOF 合併 RBV 治療24週，或是使用 SOF 合併 Peg-IFN/RBV 治療12週⁴。以下 (表一) 是美國肝病醫學協會 (American Association for the Study of Liver Diseases, AASLD) 針對所有基因型的治療建議⁵。

 

表一 AASLD 針對慢性C型肝炎所有基因型的治療建議

 

參、藥物動力學

Sofosbuvir 是2-deoxy-2-fluoro-2-C-methyluridine monophosphate 的前驅藥物²，需要在肝細胞內經過兩次磷酸化才具有活性，它是 HCV 病毒聚合酶 (NS5B polymerase inhibitors) 的特定核苷酸抑制物，分類上屬於 Nucleoside NS5B polymerase inhibitors，抑制此聚合酶後會造成病毒的基因組複製週期終止，SOF 是這分類中第一個上市的藥品。研究顯示每日服用一次400 mg 具有最佳抑制 HCV 效果⁴，空腹或飯後服用皆可，不受食物影響，藥品吸收快速，服藥後到達最高血中濃度的時間 time to peak concentration (T_max) 約0.5-3小時，排除半衰期 (elimination half-life) 約0.4小時，但其代謝物 GS-331007排除半衰期可長達27小時⁶，SOF 約有76%是在腎臟清除，中重度腎功能不良的患者不需要調整劑量，對於嚴重腎功能不良 (eGFR < 30 mL/min/1.73 m²) 或是末期腎臟病 (end-stage renal disease, ESRD) 患者的安全性尚未建立，所以不建議使用。輕度至重度肝功能的患者不需要調整劑量。SOF 因為不是經由 CYP3A4路徑代謝，所以比較沒有藥物交互作用，對於治療 HIV 用藥，如：核苷酸反轉錄酶抑制劑 (nucleoside reverse transcriptase inhibitors; NRTIs)，ex: tenofovir and emtricitabine、非核苷酸反轉錄酶抑制劑 (non-nucleoside reverse-transcriptase inhibitors; NNRTIs)，ex: efavirenz and rilpivirine，或蛋白酶抑制劑 (protease inhibitors; PIs)，ex: darunavir or ritonavir，臨床上皆無顯著的交互作用⁷。

肆、臨床試驗

到目前為止已經有五個 SOF 的第3期臨床試驗發表，其研究的均是 CHC 患者服用400 mg 的 SOF 與標準療法的療效分析，接下來將分享這些臨床試驗 (表二、圖一)⁷。

 

表二 Phase III studies of sofosbuvir

 

 

 

一、NEUTRINO study⁸

此研究屬於 open-label, multicentered study，收錄了327名之前未接受過標準療法的 CHC 患者，包括了基因型1,4,5和6，評估 SOF/Peg-IFN/RBV 此組合治療12週的有效性和安全性。整體而言，有99%的患者有達到快速病毒學反應 (rapid virologic response, RVR，用藥治療4週後血清中病毒量即低於檢測極限者)，最終有90%的患者有達到 SVR12 (停藥後12週在血清中未再驗出病毒量)。分析各個基因型，HCV-1有89% (其中 HCV-1a 有92%，高於 HCV-1b 的82%)、HCV-4有96%和 HCV-5,6 (儘管數量不多) 有100%達到 SVR12。對於非洲裔人種，有87%達到 SVR12。針對肝硬化患者，有80%達到 SVR12 (圖二)，此組合治療對於肝硬化患者有較安全的治療效果。SOF 的耐受性良好，並未增加標準療法的副作用，報告中最常見的副作用是疲勞 (59%)、頭痛 (36%)、噁心 (34%)、失眠 (25%)。

 

 

二、FISSION study⁸

此研究屬於 randomized,open-label,non-inferiority study，收錄了499名 HCV-2和3之前未接受過標準療法的 CHC 患者，比較 SOF/RBV 治療12週與 Peg-IFN/RBV 治療24週的療效，其中 SOF/RBV 治療12週的療程是不含干擾素的治療 (IFN-free regimen)。研究中雖然兩組的 RVR 有明顯的差別 (分別為99%和67%)，但是兩組的 SVR12均為67%。單獨來看 IFN-free 這組，HCV-2有97%有達到 SVR12，HCV-3則只有56%，HCV-2的療效比 HCV-3高。無肝硬化患者有72%有達到 SVR12，肝硬化患者則只有47%，但是還是比 Peg-IFN/RBV這組的38%來的高 (圖三)。SOF/RBV 這組的副作用組顯著比 SOC 來得少，就血色素下降方面，SOF/RBV 這組有9%的患者下降至10 g/dL 以下，比 SOC 這組的14%來的低。此研究告訴我們，就 HCV2/3而言，全口服藥療程的療效與 SOC 相似，但副作用卻來比較低。

 

 

 

三、POSITRON study⁹

此研究屬於 randomized, double-blind, placebo-controlled study，收錄了278名 HCV2/3患者，收錄患者為對干擾素是禁忌、無法忍受干擾素的副作用、或是不願意接受干擾素治療者，以3:1比例分配成兩組接受 SOF/RBV 或 Placebo 治療，療程皆為12週，治療組 (SOF/RBV) 是屬於 IFN-free regimen。整體上，治療組有78%達到 SVR12，對照組則無人達到。此研究，同樣是收錄 HCV2/3患者，但是整體的治療率卻高於 FISSION study (78% v.s. 67%)，分析可能原因是此研究裡面 HCV-2的患者比例較高 (53% v.s. 27%)，而 HCV-2的治療成功率比 HCV-3來的較高。分析治療組裡兩種基因型的療效，HCV-2和 HCV-3的 SVR12分別是93%和61%。對31名肝硬化患者而言，整體 SVR12是61%，而HCV-2是94%，但是 HCV-3卻只有21%，顯示此療程對 HCV-3肝硬化患者治療率差 (圖四)。最常見的不良反應為疲勞 (44%)、噁心 (22%)、頭痛 (21%)、失眠 (19%) 和瘙癢 (11%)。血色素下降方面，只有7％的患者下降至10 g/dL。

 

 

四、FUSION study⁹

此研究屬於 randomized, double-blind,, active-control study，收錄以前對 Peg-IFN/RBV 治療失敗的 HCV2/3患者，接受 IFN-free regimen 的治療，患者隨機被分配到治療12週或16週療程，此研究主要是在比較治療16週是否比12週的療效好。整體而言，治療16週的 SVR12顯著優於12週 (73% v.s. 50%)，分析兩種基因型，跟 FISSION 與 POSITRON 結果一樣，此療程對於 HCV-2的療效高於 HCV-3，分析治療週數，治療16週的療效優於12週 (HCV-2：94% v.s. 86%；HCV-3：62% v.s. 30%)。分析肝硬化患者的治療結果，在兩組治療組中 (12週與16週)，無肝硬化患者的療效分別是61% v.s. 76%，肝硬化患者則是31% v.s. 66% (圖五)。就 HCV-2而言，無肝硬化患者的療效分別是96% v.s. 100%，肝硬化患者則是60% v.s. 78%，就 HCV-3，無肝硬化患者的療效分別是37% v.s. 63%，肝硬化患者則是19% v.s. 61% (圖六)，再次印證，肝硬化及 HCV-3對於治療有較差的結果，然而，延長治療時間可顯著改善療效，副作用卻沒有因此而增加。此研究有一點令人振奮的訊息是，如果患者是 HCV-2且無肝硬化，是有可能百分之百將慢性C型肝炎治癒的。

 

 

 

五、VALENCE study³

此研究屬於 randomized, double-blind, multinational study，收錄未接受過治療或有治療經驗的 HCV2/3患者，依基因型分成兩組接受 IFN-free regimen 的治療，評估 HCV-2接受12週治療及 HCV-3接受24週的療效。HCV-2的 SVR12是93%，未接受過治療與有治療經驗的 SVR12分別是97%和91%；HCV-3的 SVR12是84%，未接受過治療與有治療經驗的 SVR12分別是93%和77%。由 FISSION、POSITRON、FUSION 與 VALENCE 四個研究發現，SOF/RBV 組合無論何種療程，對於 HCV-2的療效高於 HCV-3，但我們也發現，對於 HCV-3患者，延長治療週期從12週到24週，SVR12明顯增加。

伍、不良反應

雖然 TVR 和 BOC 將 HCV-1的治療率提高到68-75%，但是此三合一療法也同時提高副作用及較差的藥物耐受性，然而臨床研究顯示，我們發現 SOF 的耐受性良好，幾乎沒有不良反應的報導。不管是 SOF 單一治療或是 SOF/RBV 二合一療法中，較少患者因為藥物不良反應而中斷治療。以 FISSION study 為例，SOF/RBV (不含干擾素) 這組中斷治療的患者約1%，而 Peg-IFN/RB 這組卻有11%。另外，憂鬱症是使用干擾素治療時常見的副作用，在 FISSION 研究中，SOF/RBV 這組發生率約5%，而 Peg-IFN/RBV 這組卻是14%⁸。與 RBV 相關的不良事件是常見的，如疲勞，失眠和貧血，而頭痛副作用也常有報導。在血液學異常方面，如嗜中性白血球低下 (neutropenia)，貧血 (anemia)，血小板過低 (thrombocytopenia)，我們觀察到療程中有包括長效型干擾素時，這些副作用皆會出現，如果是 IFN-free 治療時，只有出現貧血而已。雖然上市後的數據尚未公佈，SOF 似乎有良好的安全性和耐受性。

陸、總結

未來，治療慢性C型肝炎將是朝向 IFN-free regimen，多種直接抗病毒藥品搭配使用的「雞尾酒療法」，接下來幾年，陸陸續續將有好幾種 DAA 藥品向美國食品及藥物管理局 (FDA) 申請上市，這些藥品將更安全有效的治癒慢性C型肝炎，治療療程也大幅縮短，不需要再打針，只需要口服使用幾顆抗病毒藥品，造福一些對干擾素有禁忌、肝硬化患者及對現行標準療法無效或再復發的患者。全世界認為根除C型肝炎病毒感染如今已成為一個很接近而可實現的目標。因此，我們需要向民眾宣導，使民眾可以及早就醫治療，將可成功預防肝臟功能進一步惡化，提高存活率。