摘要

背景：Oxaliplatin 廣泛用於大腸直腸癌手術後的輔助療法 (adjuvant treatment)，而持續性末梢神經病變此副作用會導致輔助療法中斷，影響大腸直腸癌的治癒情況。在臨床上，有給與鈣和鎂鹽來減緩此副作用的用法。

目的：確認投與鈣和鎂鹽以預防 oxaliplatin 所引起的神經系統副作用的效果。

方法：2011年以實證文獻探討之方式，於實證文獻資料庫中蒐尋文獻。2014年相同議題以相同之手法重新審視。

結果：於2011年選出3篇 RCT，另取2篇 clinical trials 的文章以輔助分析。兩篇 clinical trials 皆傾向投與鈣和鎂鹽可有效減少 oxaliplatin 引起的神經毒性且對治療效果無礙，但整體看來證據稍有不足。在 CONcePT 試驗顯示，施打化療時併用與沒有併用鈣和鎂鹽在預防神經系統副作用方面沒有統計學上的差異，此結果造成 NCCTG N04C7和 Asia Pac J Clin Oncol. 2010 Dec; 6(4): 270-7研究終止，這結論在近期被推翻。Asia Pac J Clin Oncol. 2010 Dec; 6(4): 270-7截至研究停止時的結果傾向加入鈣和鎂鹽對神經毒性效果不佳。而 NCCTG N04C7雖提早中斷，其結果還是支持加入鈣和鎂鹽能減少 oxaliplatin 所引發之神經毒性。然而2014年一篇名為 N08CB/Alliance 的 phase III RCT 顯示投與鈣和鎂鹽並無法預防 FOLFOX 造成的神經病變。

結論：即使在不同的臨床研究中對於投與鈣和鎂鹽用以預防 FOLFOX 療程造成的神經病變有不同的結果，本院仍於2011年在 oxaliplatin 為基礎的治療療程中加入靜脈注射鈣和鎂鹽為預先給藥內容 (premedication)，以期降低 oxaliplatin 所引起的週邊神經病變。

關鍵字： oxaliplatin、neurotoxicity、neuropathy、calcium、magnesium

壹、緒論

一、FOLFOX 療法引起之神經毒性

FOLFOX 常用於大腸直腸癌的輔助治療上¹，然而末梢神經障礙、手腳發麻等神經系統副作用常造成療程中止。當發生此副作用時，為避免造成終身影響會降低 oxaliplatin 的使用劑量，如無改善會更進一步停止 oxaliplatin 的使用，可能對治療結果產生影響²。

一篇名為 MOSAIC 的試驗，納入第II期或第III期的結直腸癌患者，接受 oxaliplatin 靜脈注射合併5-fluorouracil 及 leucovorin 每2週一次共12次的治療，與接受5-fluorouracil 和 leucovorin 每2週一次共12次做比較，發現對結直腸癌更具療效。但在週邊神經的不良反應中，不分等級的神經病變中，有 oxaliplatin 和沒有 oxaliplatin 的比例為92%：15.6%，在等級3的神經病變比例為12.4%：0.2%，且在一年後12.4%等級3的神經病變病人中仍有1.1%病人持續此不良反應³。

二、導致神經毒性之機轉與改善策略

神經毒性副作用是 oxaliplatin 的特殊副作用，此副作用又可分為2種。1.急性神經病變：如在咽喉的痙攣性疼痛，低溫會誘發或加劇此症狀，通常會在療程間自行復原。2.持續性末梢神經病變：如末梢神經障礙、手腳發麻等且持續時間超過二週，與 oxaliplatin 劑量的累積有關。其中手腳發麻在臨床上很難檢查，可能會造成生活困難，甚至會出現 FOLFOX 治療不能繼續的情況^4,5。

急性神經病變症狀是因 oxaliplatin 的代謝物 oxalate 與鈣離子螯合，造成電壓門控離子通道 (Voltage-gated ion channels) 過度興奮所致，增加細胞外液的鈣離子濃度，可促進鈉離子通道關閉，有利減緩 oxaliplatin 所引起周邊神經元過度興奮^6-8。此外，鎂離子早已被證實可用於預防 cisplatin 所引起的肌肉無力、抽蓄等低血鎂症狀⁹。雖然過度興奮的急性神經病變症狀的累積，導致週邊神經元和背根神經節演變成慢性神經毒性的結構性變化仍不清楚，但有假說認為持續急性過度興奮最終可能導致神經元損害。因而出現使用高劑量靜脈注射鈣和鎂鹽，以防止 oxaliplatin 引起急性和慢性感覺神經病變的臨床試驗。

貳、臨床問題與目的

臨床上有投與鈣和鎂鹽來預防 oxaliplatin 引起的神經系統毒性的例子；本院在2011年結腸癌的 FOLFOX protocol 中並無把靜脈注射鈣和鎂鹽列為預先給藥內容，且根據2011年的 NCCN Guideline 中，無 FOLFOX 併用鈣和鎂鹽的療程。因此針對是否於本院 FOLFOX protocol 中加入靜脈注射鈣和鎂鹽為預先給藥內容，以降低 oxaliplatin 所引起週邊神經副作用進行探討。本文以實證文獻探討之方式，於實證文獻資料庫中搜尋文獻，針對各文獻對「是否在 FOLFOX 作為結腸癌輔助療法，常規性的給與靜脈注射鈣和鎂鹽為預先給藥內容，可減少神經系統副作用發生」予以整理比較。

一、PICO 提出臨床問題 (表一)

鈣鹽和鎂鹽的輸注是否可以降低oxaliplatin 引起的急性神經毒性和累積性的感覺神經病變以增加治療劑量與時間？

 

參、文獻搜尋

一、Filtered resources 之檢索

首先利用 oxaliplatin AND (neurotoxicity OR neuropathy) AND calcium AND magnesium 等關鍵字群檢索 ACP PIER、The Cochrane Library、UpToDate、Micromedex 等 Filtered Resources。搜尋結果傾向靜脈注射鈣和鎂鹽合併 oxaliplatin 有機會可以減少 oxaliplatin 引起的周邊神經毒性，但無明確之建議與結論。

二、Unfiltered Resources 之檢索

再利用相同關鍵字群檢索 Unfiltered resources 之 PubMed，蒐尋條件的限制包括：研究個案為「人類」，發表語言為「英文」。所得的篇數只有26篇。因篇數不多，故採用逐篇篩選的方式，選出其中文獻年代較近且研究規模較大的文獻進行評讀。此外，發現 NCCTG N04C7和 Asia Pac J Clin Oncol. 2010 Dec;6(4):270-7皆因 CONcePT 而中斷研究，雖只得摘要並無全文，但仍將其列入參考。2014年重新檢索 PubMed，並增加一篇 RCT 進行評讀。

肆、文獻評析

一、2011年 Axel G 等人所作的試驗支持靜脈注射鈣和鎂鹽可減少 oxaliplatin 所引發之神經毒性。雖在研究後期發現可能會降低化療療效而提早結束，但就實驗設計的方法及內容的嚴謹度而言，其結論是相對可信的¹⁰。

二、2011年 Knijn N 等人所作的試驗顯示靜脈注射鈣和鎂鹽可有效減少神經毒性且對治療效果無礙。但其證據力仍限於研究設計而略顯不足¹¹。

三、2004年 Laurence G 等人所作的試驗因人數分配不均，所以靜脈注射鈣和鎂鹽對療效的影響僅評估130 mg/m²此組。但在緩解 oxaliplatin 所引起神經系統副作用的評估方面，認為85 mg/m²此組效果最好。此篇試驗為回溯性文獻且沒有隨機分佈，仍需更多研究數據加以證明¹²。

四、2008年 Axel G 等人所作的試驗因無全文，只依據其摘要進行分析。試驗評估靜脈注射鈣和鎂鹽是否影響化療療效是依據 primary endpoint 即 TTF (treat-to-failure)。而其 TTF 是病人從療程開始後，因病程進展、死亡、副作用、病人意願和研究人員評估等原因而中止療程的時間，故影響 TTF 的原因很多，因此有待更多研究證實¹³。

五、2010年 Chay WY 等人所作的試驗由於 CONcePT 的初始報告發現靜脈注射鈣和鎂鹽會降低化療療效而提早終止。在 subjective acute sensory neuropathy 的部分，靜脈注射鈣和鎂鹽似乎可以緩解 oxaliplatin 所引起的神經副作用，但P值無意義。在 objective sensory neuropathy 的部分，median objective neuropathy score 在實驗組反而是比較高的 (6 vs 0)，顯示施打鈣和鎂鹽可能會增加異常神經傳導檢查的機率。此篇由於收納人數少且實驗提早終止，故其可信度存疑¹⁴。

六、2014年 Charles LL 等人所作的試驗將353名大腸癌病人隨機分派成兩組，一組靜脈注射鈣和鎂鹽，另外一組當作對照組，結果發現靜脈注射鈣和鎂並不能減少神經毒性或累積感覺神經毒性。而且鈣和鎂鹽合併 oxaliplatin 會不會影響化療療效尚未有明確的答案，建議應該停止使用¹⁵。

伍、討論

臨床上 FOLFOX 處方中有將靜脈注射鈣和鎂鹽列為 premedication (圖一)，有些則沒有 (圖二)。六篇期刊中收納病人的背景不盡相同，且對靜脈注射鈣和鎂鹽預防感覺神經病變的效果也有落差，但整體來說對急性末梢神經病變的成效都是有意義的，可推測靜脈注射鈣和鎂鹽應是可減緩神經元過度興奮來達到預防演變成慢性神經毒性。但隨 oxaliplatin 累積劑量增加漸失去保護效力。至於多少累積劑量會導致保護效力喪失，而演變成慢性感覺神經病變仍需更多研究。在 Asia Pac J Clin Oncol. 2010 Dec; 6(4): 270-7，subjective acute sensory neuropathy的部分似乎有效，(Ca²⁺ /Mg²⁺ (+) : Ca²⁺ /Mg²⁺ (-) = 78% : 86%) 但其P ( 0.6 ) 值是無意義，是否因人數過少且追蹤時間太短造成P值無意義仍有待釐清。在 objective sensory neuropathy 的部分，反而顯示靜脈注射鈣和鎂鹽會增加神經傳導檢查異常的機會。臨床上，末梢神經障礙、手腳發麻等神經系統副作用以神經傳導檢查來診斷其準確度不高，因此以 objective sensory neuropathy 來評斷有無神經系統副作用，我們認為是不恰當。此外，這篇研究時間提早中斷且收納人數也不多，故可信度有待商榷¹⁴。

在 CONcePT 中提到靜脈注射鈣和鎂鹽會影響化療療效，但以 TTF 為評估標準是否會因中止療程的原因過多而影響研究結果，且在隨後一個 independent, blinded radiologic review of radiologic scans from the CONcePT trial 研究中，認為化療併用鈣和鎂鹽後仍具療效。而 NCCTG N04C7 雖因 CONcePT 而提早中止研究，但就實驗設計的方法及內容的嚴謹度而言，其結論是相對可信的¹⁰。N08CB/Alliance 主張靜脈注射鈣和鎂鹽應該停止，因為有對照組，在實驗設計上相對精良，結論是值得相信的¹⁵。

 

 

陸、結論與應用

綜合上述2011年開始本院在結直腸病人以 FOLFOX 當輔助療法的標準處方 (protocol) 中，加入靜脈注射鈣和鎂鹽為 premedication (圖一)，以期減少 oxaliplatin 所引起的感覺神經病變來增加輔助療法的完成率，或降低完成輔助療法後伴隨的感覺神經病變。