摘要

Lamotrigine 所引起毒性表皮壞死溶解 (Toxic epidermal necrolysis, TEN) 是一種罕見但嚴重的皮膚副作用，通常在停用藥後可逐漸恢復。TEN 是大於30%的體表面積皮膚剝離，其死亡率可上升至為30%。其臨床表徵包括：特有的典型的虹膜及標的狀皮疹現象和至少兩處的黏膜組織潰瘍傷害 (如口腔及唇、眼睛及會陰部位等)，且皮膚可能出現水疱而導致壞死剝皮或造成疤痕。

本文將描述一位男性患者因躁鬱症而使用 lamotrigine 治療後發現病人產生嚴重之藥物不良反應 (TEN)，其討論病發後的臨床症狀與藥物調整後的治療照護及預防措施。

關鍵字： lamotrigine、toxic epidermal necrolysis (TEN)

壹、前言

一、Lamotrigine 臨床應用

早期臨床建議使用在治療癲癇治療效果，比其他抗癲癇藥有效尤其對於局部性及全身續發性癲癇顯著¹。對於治療躁鬱症運用 lamotrigine 是為有效的藥品^2,3，學者指出對於躁鬱症比鋰鹽明顯成效更佳，但是在藥物不良通報中，以出現頭痛為最多，其次為皮膚出紅疹，其中有一位患者因為嚴重皮膚紅疹需要入院治療而中止研究⁴。

使用 lamotrigine 的新患者可能發生頭痛、噁心、嘔吐、肢體震顫、焦慮及失眠等情況，嚴重反應中有3-10%發生皮膚紅疹，有少數患者甚至引起嚴重的 TEN⁵。所以運用 lamotrigine 來治療躁鬱症需要注意起始劑量的使用，並衡量其藥物之必需性若患者有副作用時須即時處理。

當患者必需使用高劑量 lamotrigine 的治療時，患者在服用後出現微量紅疹時建議先停藥四週後，依患者情況可以先以低劑量25-50 mg 口服使用，密切觀察患者的臨床症狀直至紅疹消失後再緩慢增加劑量。但是如果減量後患者仍有發生藥物過敏所產生的皮膚紅腫時建議改其他藥物使用。如果患者一開始就有嚴重的過敏反應則不建議持續使用該藥^2,6。

Lamotrigine 與 valproic acid 併用時可能會引起皮疹嚴重反應，因為單一使用 lamotrigine 的藥物代謝半衰期為25-30小時，若與 valproic acid 合併使用時因 valproic acid 會延長肝臟代謝酶代謝 lamotrigine 所以代謝半衰期延長為60小時^5,6,14。

Lamotrigine 使用在躁鬱症的患者時，起始劑量建議服藥的前1-2週由25 mg/天開始使用再逐漸增加劑量，等患者穩定後服藥六週後可增加為一天2次100-400 mg/天的使用量。

依101年度藥害救濟審議案例分析報告中藥物不良反應以皮膚及皮下組織病變佔第一位 (63%)，lamotrigine 更自101年起經審議後成為排名第十位給予藥害救濟的藥物⁹，所以 lamotrigine 所引起的藥物不良反應是重要的議題，預防重於治療才是根本解決之道。

二、Lamotrigine 使用後引起 TEN

TEN 是一種影響皮膚及黏膜的嚴重致命性疾病，80%為藥物所引起，死亡率則高達30%，感染為死亡的主因。初始症狀包括：發燒、疲倦、肌肉關節痛、喉嚨痛等症狀，接著出現黏膜潰瘍，皮膚會有不規則斑狀丘疹和水泡；水泡的位置主要發生在臉部、胸部以及會陰部，隨後往軀幹及四肢漫延，而形成水泡的皮膚在破裂後會大片的剝落，同時會有大量的漿液性滲出液^6,13。

貳、案例報告

05/08有一位38歲男性患者，因個案情緒起伏大、話量多、減少睡眠、誇大妄想、活動量大、易怒來院求診，精神科醫師診斷為躁鬱症建議入院治療。患者身高185公分、體重86公斤，醫囑給予 lamotrigine (100 mg/tab)/bid，5/12增加劑量為 (100 mg/tab)/tid，在5/16-26改為 (100 mg/tab) 3/hs。

05/26因患者出現全身皮疹、口腔黏膜潰瘍症狀，醫師將 lamotrigine 停用，改以其他精神科方面用藥 (表一)。患者有過敏現象故給予 diphenhydramine (30 mg/IM) 治療2天；另因患者主訴有全身的皮膚癢故醫師開立 sinbaby lotion st 給予全身表皮使用。05/28當患者發燒至39℃時，給予 acetaminophen 500 mg 1 tab qid 及 ketofen-h 100 mg st 給予一次 IM；全身軀幹皮膚出現水泡破皮則給予0.9% saline 500 mL qd (1bot) IV、Taita NO.4 500 mL qd (4bot) IV、neomycin ointment 治療 st 給予皮膚破皮使用。

 

表一 住院期間用藥紀錄

 

並經會診皮膚科、整型外科，估計範圍超過50%體表面積的破皮，因此診斷名稱為疑似 lamotrigine 引起的毒性表皮壞死溶解。6/01患者轉介整型外科繼續治療，患者由5/28的皮膚滲液細菌培養出 Peptostrptococcus asaccharolyticus 及抽血細菌培養出 Chryseobacterium gleum，建議使用抗生素 u-save-a 1 gm 1vial q6h IV 治療後，發燒狀況亦趨緩解體溫下降至36.5-37℃，皮疹情況已趨穩定。06/02全身性皮疹及瘀斑情況情形已趨於穩定，全身皮膚呈現乾燥、脫皮且癢的現象。於6/05病況已獲改善後經醫師同意予以辦理出院改由門診持續追蹤。

參、討論

一、 分析患者使用 lamotrigine 所引起的藥物不良反應

個案於使用 lamotrigine 18天後開始出現 TEN 之症狀；符合 TEN 屬於藥物在代謝程中產生毒性代謝物引起之遲發性皮膚過敏反應過程，以 Naranjo 評分表⁷，對本案例之 lamotrigine 引起 TEN 進行相關性評估後 (表二)，顯示該項藥品極有可能 (得分5-8分) 是引起本案例產生不良反應之藥物。學者也建議運用 Naranjo 評分表來鑑別患者對於藥物過敏尤其在 TEN 評估上比其他量表更具為有效工具⁸。

 

表二 Naranjo Score of Lamotrigine

 

二、患者臨床症狀與治療

當患者發生 TEN 時會伴隨有嚴重的皮膚起疹，由軀幹漫延至全身大面積 (> 30%體表面積) 的破皮及黏膜處潰瘍，包含口、咽、會陰部及眼睛紅腫等的燒灼疼痛感，所以需要大量的靜脈輸液補充，及適當給予止痛劑以減少患者疼痛¹³。患者因為破皮導致血液中電解質不平衡的情況產生，在血液檢查方面，大部份會出現貧血和淋巴球減少症；根據統計，約有30%患者會出現嗜中性白血球減少症；15%患者出現血小板減少症¹⁰，有些患者會引起肝腎功能異常或甚至衰竭。案內患者抽血檢查報告中白血球由原來的17.2降到8.9 (10³/mm)，Neut 89.4下降至83.8 (%)，LYMP 由原來的2.8增加至6.3 (%)，CRP↑5 (mg/dL)¹¹，SGOT/SGPT (48/57↑)，其臨床血液檢查報告大致符合文獻所呈現，僅血小板未上升，可能因患者在發生 TEN 後在急性期的早期處理導致炎症反應未擴大 (表三)。

 

 

另因患者炎症反應產生持續性發燒現象，經治療後逐漸恢復正常。患者住院期間體溫變化 (圖一)。

 

 

目前治療方法包括：建議給予住院密切觀察治療，立即停止非迫切需要及可能造成 TEN 的藥物，依症狀需要給予免疫相關製劑治療、補充體液、補充營養、疼痛處理等治療；文獻上也建議正確的傷口處理，另因大面積的皮膚受損，必要時可住進燙傷加護病房予以隔離治療來預防皮膚的細菌感染¹⁰。另因患者皮膚破皮的分泌物及血液生化檢查報告，有培養出細菌 (Peptostrptococcus asaccharolyticus; Chryseobacterium gleum) 等菌株，故住院期間給予抗生素使用 (u-save-a)；借以鑑別診斷患者不是因為病毒性感染或其他原因導致 TEN¹³。

三、藥物不良反應的後遺症

雖然文獻指出只有少數的患者會因為藥物不良反應而導致 TEN 的發生，然而當 TEN 發生之後 TEN 所造成的死亡率為30%，所以不容忽視。另視力方面的併發症：如持續乾澀、畏光、視力受損甚至失明也會影響患者未來的生活品質。在心理層面：患者在發生 TEN 的藥物不良反應後，可能造成心理上的陰影，而對於日後服用藥物的順從性及信任感會有所影響¹²。

肆、結論

個案門診追蹤期間在外觀上並未出現皮膚多處疤痕現象；但可發現有明顯色素沉著情形產生。藥師應主動提醒初次服用 lamotrigine 的個案若有過敏症狀如皮膚發生紅腫、發癢、發疹甚至破皮導致傷口出現、眼睛發紅、喉嚨腫痛、發燒等症狀時，可能懷疑是藥物過敏需盡快就醫診治。

藥師可主動提供該患者“過敏藥物紀錄卡”及提醒患者隨身攜帶，並告知於日後就醫時應主動告知醫療人員對於處方的警示以預防藥物不良反應的發生，同時也要提醒醫療同仁共同監測患者的皮膚反應，以提升用藥安全。

醫療人員對於患者產生藥物不良反應的情形時應及時的通報，可以提醒及統計分析後讓醫療人員對於可能產生藥物過敏的藥物多一份注意，以減少其發生率或減輕衍生的嚴重後果。

建議增加舉辦不同區域的衛教場次讓民眾對於藥物過敏的了解與預防並加強用藥須知，以拓展一般民眾對於民眾初級的衛教，不但減少個人因藥物過敏導致短暫或長期的傷害或失能，更減輕醫療成本及健保負擔。