摘要

隨著化療藥物的發展，癌症患者在存活率上獲得明顯改善，但也因為化療藥物的廣泛使用，腎毒性發生的機會也隨之增加。當癌症患者發生腎毒性時，通常會使治療變的棘手與複雜。雖然臨床上已經有許多可以避免腎毒性的方式，化療藥物引起的腎毒性依然是癌症患者需要特別留意的問題。臨床人員對化療藥物的腎毒性應有一定的認識，於治療前辨別腎毒性的高風險患者，並於適當時機採取輸液灌注、電解質補充，以及避免併用其他的腎毒性藥物，密集監測腎功能等措施，以降低腎毒性發生之機會。

關鍵字： 化學治療、化療藥物、腎毒性、腎功能、急性腎損傷

壹、前言

近幾十年來隨著化療藥物的進展，癌症患者在存活率上獲得明顯改善，但隨著各種化療藥物廣泛的使用，發生化療藥物相關副作用的比例也隨著增加。由於腎臟是多數化療藥物的排除路徑，受到藥物傷害的機會也大幅提高，腎毒性的發生除了可能限制某些治療選擇或中斷化療的進程外，也可能會增加患者住院的時間、費用及死亡率¹。

貳、癌症患者與腎毒性之關連

急、慢性腎臟疾病是癌症患者上常見且複雜的問題，癌症住院患者發生急性腎損傷 (Acute kidney injury, AKI) 及多重器官衰竭的死亡率高達72-85%，而癌症患者若存在有慢性腎臟疾病，則會使情況變的更為複雜。癌症患者腎臟的傷害可能來自化療藥物、免疫抑制劑或是腫瘤本身等因素所造成²。AKI 是癌症及其治療的嚴重併發症之一，隨著癌症治療組合與藥物的快速發展，AKI 發生的機會也隨之增加。其他如腎細胞癌、多發性骨髓瘤，以及急性淋巴癌與白血病亦是 AKI 的高危險群³。急性的腎毒性多為不可逆，當產生慢性腎小管間質性腎炎、腎乳頭壞死或蛋白尿延長時，則有可能會發展成慢性腎毒性，最後腎臟排除藥物的能力降低，進一步又可能導致化療藥物的全身性副作用增加⁴。

腫瘤溶解症後群 (tumor lysis syndrome, TLS) 也是癌症患者造成 AKI 的常見原因。腫瘤溶解時會將大量的鉀離子、磷離子及尿酸釋放至血液中，這些大量釋出的尿酸、鈣磷及 xanthine 的結晶可能在腎小管產生結晶及發炎，造成腎絲球過濾率 (glomerular filtration rate, GFR) 降低。而高尿酸血症又會透過促進腎臟血管收縮、降低腎臟血流、活性氧化物及發炎等與結晶性無關的機轉而造成 AKI³。

化療藥物是造成 AKI 常見的原因，這些藥物對腎臟的各部分都會造成傷害。長期使用高劑量的化療藥物進行治療，會因為腎臟過度的接觸而增加腎損傷發生的機會。另外像是尿液 pH 值、腎小管尿流量降低，或經由靜脈快速或過高劑量等影響藥物相溶性的因素，也會增加遠端腎小管發生藥物結晶與沉澱的風險⁵。一般而言，與藥物劑量有關的急性腎小管損傷通常是造成 AKI 的主因。許多化療藥物除了會單獨造成腎小管的傷害外，在高劑量下也會使 GFR 降低⁶。

參、鉑類藥物與烷化劑的腎毒性

一、Cisplatin

由於腎臟是鉑類藥物排除的主要器官，在腎小管上皮細胞中被高度濃縮的 cisplatin，更容易對腎臟造成傷害²。Cisplatin 對腎臟產生傷害的初期，近端腎小管對鈉及水分的再吸收能力會明顯降低，接著伴隨而來的是腎絲球過濾率降低及遠端腎小管功能異常；約有1/3以 cisplatin 治療的患者會出現腎毒性。Cisplatin 的腎毒性約在給藥後數天即會出現，並且以 GFR 降低、血中肌酸酐升高以及血鉀、血鎂濃度降低的型態表現^7,8。Cisplatin 的腎毒性與劑量有關，通常單次劑量小於50 mg/m²時較不易產生腎毒性⁸。對於已經存在有腎損傷的病人，建議應進行劑量的調整，並在 cisplatin 投與後的3-5天持續監測血中肌酸酐濃度，若有急性腎損傷的症狀時，即應立即停止 cisplatin的使用⁴。

除了治療前常規的評估腎功能外，cisplatin 腎毒性的避免主要仍依賴調整劑量與補充足夠的水分，使每日的尿液容積能達到3-4 L的目標^4,9。Amifostine 是 FDA 核准用於降低腎毒性的一種 glutathione 類細胞保護藥物，其對 cisplatin 引起的腎毒性有明顯的保護效果⁸。美國臨床腫瘤醫學會 (ASCO) 建議可考慮以 amifostine (910 mg/m²) 來預防 cisplatin 引起的腎毒性¹⁰。

二、Carboplatin 與 Oxaliplatin

Carboplatin 較少出現腎毒性，然而在骨髓移植時所使用的高劑量仍有引起腎小管損傷的可能⁸，另外在骨髓移植前常會與具腎毒性的 ifosfamide 一起投與，亦會大幅增加腎毒性發生的機會¹¹。至於 oxaliplatin 與 carboplatin 及 cisplatin 相較，在臨床上並沒有造成明顯腎功能異常的報告出現⁸。

三、Ifosfamide

Ifosfamide 及其代謝物都會造成腎毒性，除了 acrolein 這個會造成出血性膀胱炎的代謝物外，其代謝後產生 chloroacetaldehyde 的量是 cyclophosphamide 的40倍，被認為是腎毒性較 cyclophosphamide 高的原因^4,8。近端腎小管是受 ifosfamide 影響最主要的區域，會造成嚴重的低血鉀、低血磷、腎性糖尿及高血氯性酸中毒等症狀^2,11。Ifosfamide 的腎毒性與劑量有關，當累計劑量大於90-100 gm/m²時會大幅增加中至重度腎毒性的風險^4,6。在腎毒性的避免上，雖然 mesna 會與 acrolein 形成非活性的代謝物並由尿中排除，可以降低出血性膀胱炎的發生率及嚴重性；不過 mesna 對於其他原因所造成的腎毒性則沒有任何幫助⁸。

四、Cyclophosphamide

Cyclophosphamide 通常只會造成出血性膀胱炎，較不會對腎小管造成損傷。另外由於 cyclophosphamide 會增加抗利尿賀爾蒙的釋放而發生低血鈉^4,6，是臨床上常見的副作用之ㄧ，一般通常在藥物停止後的24小時內即可改善⁴。

五、Nitrosoureas

Nitrosoureas 造成的腎毒性通常非常緩慢，可能在治療當下或停止後的數月才發生，並在3-5年內形成慢性腎衰竭^4,6。臨床的表徵包括低血磷、低血鉀、腎小管性酸血症 (renal tubular acidosis, RTA)、糖尿症等其他腎小管異常⁴。

在這類的藥品中，streptozotocin 及 semustine 的腎毒性最明顯，約有3/4的患者特別是在累計劑量 > 1.4 g/m²後產生腎損傷。Carmustine 及 lomustine 的腎毒性較低，約10%的患者可能產生腎毒性⁶。Nitrosoureas 在腎功能異常的患者上並沒有明確的劑量調整方式，以輸液加強利尿是用來避免腎功能異常最常使用的方法⁴。

肆、抗生素及抗代謝劑的腎毒性

一、Mitomycin-C

Mitomycin-C 的腎毒性主要出現在靜脈給藥的途徑⁴。常見的有腎衰竭症候群、血栓性血小板減少性紫斑 (thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP) 及溶血性尿毒症候群 (hemolytic uremic syndrome, HUS)⁸。在開始 mitomycin-C 治療的5-12個月後，約有10%的患者會發生 TTP 或 HUS，而當累計劑量超過60 mg 時，會增加發生 HUS 的風險^4,6,11。Mitomycin-C 造成腎毒性的原因並不清楚，目前認為可能與藥物使用初期對內皮細胞的直接傷害有關。臨床的症狀包括血中肌酸酐增加、尿毒症、蛋白尿、發燒、肺水腫等⁸，而其中肺部或神經表現則是不良預後最常見的徵狀¹¹。由於 mitomycin-C 從尿液排除的比例不到20%，因此腎功能不好的患者並不需要調整劑量，不過因為 mitomycin-C 仍具有腎毒性，中至重度腎功能不全的患者應考慮使用其他的化療藥物⁴。

二、Gemcitabine

Gemcitabine 的腎毒性會以 HUS 的形式出現，雖然發生的機會極低，但卻嚴重且可能致死，特別是在併用鉑類或其他具腎毒性化療藥物⁴，或是先前曾以 mitomycin-C 治療的患者更應特別小心¹²。Gemcitabine 引起 HUS 的原因與 mitomycin-C 相似，同時會伴隨有貧血、血小板過低與高血壓，以及血中 BUN 及肌酸酐濃度升高、蛋白尿等情況。不過與 mitomycin-C 不同的是，HUS 的發生率與 gemcitabine 的累計劑量並沒有明確的關連性¹¹。若在 HUS 一出現時即停止 gemcitabine 的使用，多數患者的腎功能都可以恢復，只有少數的患者會發展成慢性腎衰竭¹²。

三、Methotrexate

Methotrexate (MTX) 在高劑量 (> 1 g/m²) 下，其代謝物7-OH-methotrexate 會在集尿管及腎小管產生沉澱，造成急性腎小管壞死，進而增加 AKI 發生的風險。當發生 AKI 時，會使 MTX 的清除率降低，也會進一步加重腎毒性的情況^2,9。MTX 的溶解度與PH質有關，當尿液容積降低且酸化時，會增加腎毒性的風險⁴，因此可以利用輸液灌注或鹼化尿液 (pH > 7.0)等措施來預防 MTX 的毒性^2,4,9。

另由於藥物間的交互作用在 MTX 引起的 AKI 中可能扮演了重要的角色⁶，應避免併用如 probenecid、salicylates、sulfisoxazole 及 NSAID 等會抑制 MTX 從腎小管分泌的藥物，以降低腎毒性發生的機會⁴。另外，因為 MTX 具有高度的蛋白質結合性，因此透析並沒有辦法有效的將藥物清除，必要時可使用 leucovorin 來避免相關毒性¹¹。

四、Azacitidine

Azacitidine 造成的腎小管異常通常會有近端腎小管缺損，合併輕微磷、鉀、鎂及鈣離子缺乏的情況。對於同時併用其他具腎毒性化療藥物的患者，應小心監控腎功能的變化，必要時可以停止藥物的使用並補充相關的電解質⁴。

伍、 單株抗體與多重靶標酪氨酸激酶抑制劑的腎毒性

一、Bevacizumab

Bevacizumab 因為會抑制血管內皮生長因子 (vascular endothelial growth factor, VEGF) 而造成腎絲球微小血管損傷並導致血栓性微血管病變，常見有高血壓及蛋白尿的副作用，不過這些症況通常較輕微且可逆，並在停止藥物的使用後自行消失⁴。

二、Cetuximab

由於上皮生長因子 (epidermal growth factor, EGF) 與遠曲小管上鎂離子的再吸收有關，與 EGF 接受體阻斷劑有關的腎臟異常最常見的就是鎂離子缺乏⁶。約有27%使用 cetuximab 的患者會發生3-4級低血鎂的情況，而且發生率會隨著治療的時間增長而增加。嚴重低血鎂患者對口服鎂離子的補充效果並不佳，需要以靜脈的途徑補充才有較好的效果¹³。

三、Imatinib

由於腎臟上存在有數個受 imatinib 抑制的 tyrosine kinases，目前認為 imatinib 抑制訊息傳導路徑的作用可能在腎臟損傷上扮演了一定的角色。雖然多數患者對 imatinib 的耐受性很好，但仍有數個發生 AKI 的案例⁹。由於近端腎小管的損傷會造成范可尼氏症 (Fanconi syndrome) 而導致低血磷，因此使用 imatinib 的治療期間，應考慮監測磷離子的濃度⁴。多數患者的腎功能異常在停止 imatinib 後都能恢復正常⁴；但對於長期治療的患者，仍應監控是否有腎功能及近端腎小管異常的情形⁹。

四、Dasatinib

曾有患者使用 dasatinib 而出現急性腎衰竭並需要透析的案例，至於其他如 sorafenib、sunitinib、vatalanib 及 axitinib，則都有出現血壓增高及蛋白尿的情況，推測可能是由於這些藥物會抑制血管新生的作用所導致⁴。

陸、雙磷酸鹽類的腎毒性

一、Pamidronate

Pamidronate 在高劑量 (90-180 mg) 輸注下曾有出現嚴重蛋白尿及 AKI 的情況⁶。Pamidronate 的腎毒性好發於多發性骨髓癌患者，可能與其引起塌陷型局部腎絲球硬化症 (focal glomerulosclerosis, FGS) 有關¹。雖然 pamidronate 引起的腎損傷多數在停止藥物使用後可恢復⁶，但仍建議應嚴密監控是否發生蛋白尿、避免劑量超過每月90 mg，並在出現蛋白尿或腎衰竭時停止藥物的治療^1,14。

二、Zoledronic acid

Zoledronic acid 造成腎毒性的機轉主要是造成急性腎小管壞死，若患者存在有晚期癌症、曾使用過雙磷酸鹽或併用 NSAID 等危險因子則可能導致腎衰竭¹⁵。由於有腎毒性之風險，除了輸注時間應大於15分鐘外，美國臨床腫瘤協會建議在每次使用 pamidronate 或 zoledronic acid 前應先檢測血清肌酸酐，若患者在治療期間產生不明的腎功能惡化，應暫停雙磷酸鹽類的使用直至腎功能恢復。若無特別需要，對於反應良好或病況穩定的患者，在治療持續2年時應考慮停止雙磷酸鹽類的使用¹⁴。

柒、結論

隨著化療藥物的發展，癌症患者在存活率上獲得明顯改善，但也因為化療藥物的廣泛使用，相關副作用與毒性的發生比例也隨之增加。當癌症患者發生腎毒性時，通常會使治療變的棘手與複雜。幸運的是，若能及時的診斷與適當的治療，這些腎臟毒性通常可以預防且可逆。因此臨床人員對化療藥物的腎毒性應有一定的了解，於治療前辨別腎毒性的高風險患者，並於適當時機採取輸液灌注、電解質補充，以及避免併用其他的腎毒性藥物，密集監測腎功能等措施，以降低腎毒性發生之機會。