摘要

神經精神併發症 (Neuropsychiatric complications；NC) 常見於肝臟移植病人，和罹病率及死亡率有顯著相關。免疫抑制劑相關的毒性常於肝臟移植後立即發生。移植後的 NC，需從移植前的認知、心理、情緒和神經系統各方面詳細的評估，才得以精確的診斷。預防併發症的方式則是盡早使用口服最低有效劑量的免疫抑制劑，嚴格監控藥物血中濃度及藥理交互作用。藉由調整免疫抑制療法，藥物導致的症狀亦可獲得改善。本文藉由一臨床案例實際情境，並以實證觀點探討免疫抑制劑在神經精神併發症中所扮演的角色。

關鍵字： 免疫抑制劑、肝臟移植、神經精神併發症

壹、前言

肝臟移植是末期肝病 (end-stage liver disease；ESLD) 病人唯一可能治癒的治療方式。早期，肝臟移植後最常見的死亡原因是急性或慢性移植器官的排斥反應。近年來，由於免疫抑制劑的上市，肝臟移植存活率從20%提高到將近80%。肝臟移植術後併發症，仍然是罹病率和死亡率的主因。所有肝臟移植術後併發症中，神經精神併發症 (Neuropsychiatric complications；NC) 影響高達三分之一¹。發生 NC 的肝臟移植病人，尤其是在肝臟移植後早期，會有較高的死亡率。進一步分析研究顯示：這些病人需要較長的住院天數、更高比例需要重新移植、感染機率增加、較低自我照護和重返社會的能力²。

貳、案例報告

陳女士，59歲已婚，患有原發性膽汁性嚴重肝硬化，無B型及C型肝炎病史，曾經食道靜脈曲張出血，做過兩次食道靜脈瘤結紮術。外院最後一次末期肝病評分系統分數 (Model for end-stage liver disease；MELD)，總分13分 (最高40分)。有輕度腳水腫和腹部腫脹，電腦斷層攝影顯示有大量腹水，無高血管性腫瘤及門靜脈栓塞。由於原發性膽汁性肝硬化導致代償不全之肝硬化，醫療團隊與病人及其家屬討論後，於9月10日接受活體肝臟移植手術。

9月11日病人手術後狀況穩定拔管。12日移除鼻胃管，當晚九時開始使用 tacrolimus。9月18日，病人明顯精神不濟，說話有時無法正確給予回覆，對於人、時、地可清楚說出，但行為顯怪異，醫師評估後給予 haloperidol。當天 tacrolimus 最低血中濃度為9.9 ng/mL，懷疑為 tacrolimus 濃度太高所導致，暫停兩次給藥，並將 tacrolimus 劑量由5 mg q12h 逐漸調整到3 mg q12h。9月23日評估病人四肢可依指令做動作，但較無力且雙手會抖，經腦部電腦斷層掃描結果無異常。病人臉部表情淡默、反應顯慢及無意識狀況，叫喚時雙眼會看向護理人員，想言語但無法表達，當天 tacrolimus 最低血中濃度為4.1 ng/mL，醫師停掉 tacrolimus 改成 everolimus。之後，動作遲緩、牙關緊閉及手腳顫抖症狀逐漸改善。10月8日病人意識清楚，生命徵象穩定，轉普通病房。10月15日病人狀況穩定出院。

參、文獻探討

神經精神併發症一般發生在肝臟移植病人換肝手術後第一個月內，發生率為10-47%，與死亡率及罹病率有顯著關聯。一些研究指出肝臟的來源會影響臨床結果。接受活體肝臟移植 (Living donor liver transplantation；LDLT) 的病人比大愛捐贈肝臟移植 (Deceased donor liver transplantation；DDLT) 的病人有較低的 NC 發生率 (20.4% vs 26.7%)。之所以會出現這樣的現象，確切原因不明，但推論可能與品質較佳的移植器官、較短的肝臟缺血時間及較好的解毒功能有相關性。發生 NC 的 DDLT 病人，存活率明顯降低。最近的研究指出，LDLT 的病人發生 NC 幾乎都是暫時性的，比較是否發生 NC 的病人，兩組間死亡率和住院天數沒有差異^3,4。

肝臟移植後神經精神併發症可以用不同方式分類，就發生時間點來看，NC 可分為肝臟移植中及移植後，後者又可分為早期和晚期發生的 NC。

一、 肝臟移植中發生的併發症 (手術相關併發症)

中央腦橋髓鞘溶解症、腦血管自動調節受損及非特異性栓塞是肝臟移植中發生的嚴重 NC。手術相關併發症大部分會影響中樞神經系統，主要是傷害腦血管。

在肝臟移植過程中，因血液動力學不平衡，常會改變腦血流及代謝而危害到腦部灌流。事實上，對於急性肝衰竭及末期肝病的病人，在肝臟血流再灌注之前，腦血管的自動調節功能可能已經受損。病人可能出現顱內壓增高，合併嚴重代償性改變腦部灌注壓力，進一步導致缺血及缺氧。

二、 肝臟移植後發生的併發症 (手術後併發症)

（一）手術後早期併發症 (術後一個月內)

手術後早期併發症包括免疫抑制劑的毒性反應、使用於手術階段或加護病房的藥物殘留效應。免疫抑制劑攸關移植器官的存活，但病人也需承擔這些藥物產生神經毒性的重大風險。在下列的情況下會增加免疫抑制劑的神經毒性：原先存在的中樞神經系統損傷和既有的血腦屏障改變、慢性肝腦病變、電解質失衡 (高低血鈉和低血鎂)、代謝不良 (高血糖)、低膽固醇血症。

1.腦病變：

許多研究報告中最常見的 NC 是腦病變。腦病變常是多種因素導致，很難確認原因，可能是代謝失常、器官衰竭或藥物毒性。其他包括睡眠障礙、冷漠、定向障礙、精神錯亂、急性精神病發作併發情緒激動、哭鬧、重複不合邏輯的句子、言語雜亂、自律神經失調、甚至進展到恍惚和昏迷。

2.癲癇：

癲癇發作是肝臟移植後第二個最常見的 NC。癲癇發作可以是局部或是全身性，常常是強直痙攣型。緊接於肝臟移植後發生，發病率可達10-40%，之後，發病率降低到10%左右。近年來，肝臟移植後癲癇發作比率一直在下降，可能由於更謹慎的使用免疫抑制劑、更密切地監測藥物血中濃度及調整藥物劑量。

3.腦後部白質病變症候群：

腦後部白質病變症候群是一種嚴重但可逆的症候群，呈現噁心、嘔吐、頭痛、發熱及視力喪失。幻視、皮質性眼盲、枕部頭痛、抽搐、意識障礙也可能發生。這種腦病變的真正發生率難以確定，約發生在5%的肝臟移植病人。免疫抑制劑的使用，使肝臟移植病人處於免疫力低下的感染風險狀態，也是致病原因之一。

4.震顫：

輕微的中樞神經系統 (Central nervous system; CNS) 疾病中，最常見的是震顫，幾乎是發生在免疫抑制劑治療後24小時內，調整姿勢或使用β阻斷劑可獲得改善。在大多數的情況下，震顫會自行恢復，不需要藥物治療。其它輕微的 CNS 障礙包括：頭痛、睡眠障礙、情緒改變、周邊神經病變和不寧腿症候群。

（二）手術後晚期併發症

主要包括 CNS 感染、原發性腫瘤和精神疾病。5%肝臟移植病人的感染過程會侵犯到 CNS，導致高死亡率。在最近的研究中，病人並沒有出現 CNS 感染。最常涉及的病原體是李斯特菌、麯菌和隱球菌，其中以麯菌為最常見的 CNS 病原菌。病毒感染很罕見，包括人類疱疹病毒第6型和巨細胞病毒。臨床表現包括腦膜炎、腦炎、膿腫或是它們的組合。

肆、免疫抑制劑相關影響與機轉

免疫抑制劑相關神經毒性常於肝臟移植後立即發生，主要原因是移植初期需高劑量藥物以達免疫抑制效果，或是後續藥物劑量的累積導致。藥物血中濃度和免疫抑制劑的神經毒性無直接的相關，只能間接藉由停止藥物治療後，NC 的臨床症狀逐漸緩解來推斷。NC 和 tacrolimus 相關，發生率占肝臟移植病人發生 NC 的32%。其神經毒性可能產生嚴重或輕微的併發症。臨床有多方面的表現，主要是頭痛、精神狀態改變、癲癇發作、幻聽幻覺、痙攣、麻痺和運動失調。

一般而言，tacrolimus 透過和親免疫因子 (immunophilin) 的結合，達到抑制免疫效果。但親免疫因子普遍存在於中樞神經系統細胞內，對神經功能有保護作用。因此，tacrolimus 及親免疫因子的複合物阻斷了神經保護作用而產生 NC。

伍、預防與治療

依據2006年歐洲 EFNS (European Federation of Neurological Societies) 及美國 NGC (National Guideline Clearinghouse) 的建議，預防 NC 的方式為盡早使用口服最低有效劑量的免疫抑制劑、嚴格監控藥物血中濃度 (包括代謝物)、注意藥理交互作用、電解質不平衡 (如低血鎂)、高血壓篩檢及控制^5,6。

免疫抑制劑相關神經精神併發症的治療方式，則建議改用非 CNI 類免疫抑制劑、減少免疫抑制劑的劑量和症狀療法 (如使用抗精神病或抗癲癇藥物等)^5,6。目前於肝移植術後病人，最為廣泛使用的免疫抑制劑是 Calcineurin 抑制劑 (calcineurin inhibitors; CNI) 如 tacrolimus。而 mycophenolate mofetil、sirolimus 和 everolimus 是後來才上市的非 CNI 類免疫抑制劑。

PROTECT 試驗以 everolimus 和 CNI 比較，評估肝臟移植病人，於移植後提早將 CNI 轉換成 everolimus 的免疫抑制療法，臨床療效及副作用情形。結果顯示兩組間的死亡率、失敗率和組織切片證實急性排斥反應比例相近，且無同為 m-TOR 抑制劑 sirolimus 相關肝動脈栓塞及傷口癒合障礙的問題⁸。新一代的免疫抑制劑如 mycophenolate mofetil 及 everolimus 主要副作用在胃腸及血液方面，everolimus 另外有高血脂的問題，兩者均無 CNI 藥物的神經毒性作用^6,7。

2013年2月美國食品藥品管理局通過 everolimus 用於肝臟移植成人預防器官排斥反應。這項核准案是根據 everolimus 併用低劑量的 tacrolimus 組 (EVR/rTAC) 和 tacrolimus 標準劑量組，兩組間有相當的臨床成效。且於12個月時，EVR/rTAC 組有明顯較佳的預估腎絲球過濾率 (p < 0.001)⁹。EVR/rTAC 提供肝移植病人發生 NC 時，免疫抑制療法的另一選擇。

陸、討論與總結

本案例出現神經精神併發症的同時，tacrolimus 亦呈現較高的血中濃度 (9.9 ng/mL)，停藥後逐漸改善。後續於門診追蹤時，即使因肝指數上升，免疫抑制劑由 everolimus 再改回 tacrolimus，tacrolimus 血中濃度曾經高到9.8 ng/mL，也沒有再發生神經精神併發症，而且，排斥反應控制良好。

Tacrolimus 潛在性會對神經系統產生不利的影響，引起嚴重和輕微的併發症。然而，這些副作用是可逆的，常發生於 tacrolimus 血中濃度較高時或原先疾病傾向性條件。就目前的研究顯示，嚴格監控 tacrolimus 或採用減量 tacrolimus 合併其他免疫抑制劑療法，應可減少肝臟移植術後神經精神併發症的發生，但還需要更多進一步的研究證實。