摘要

磷酸二脂酶抑制劑 (phosphodiesterase type 5 inhibitors) 與硝酸鹽類降血壓藥 (nitrates) 合併使用一般認為是會造成嚴重低血壓之一級藥品交互作用，同時亦不符合國內不得併用此兩類藥品之健保規範。然而，對於心臟衰竭引起之肺動脈高壓之病人，單獨使用硝酸鹽類降血壓藥無法有效控制肺動脈壓，於是利用磷酸二脂酶抑制劑與硝酸鹽類降血壓之藥理協同效應 (synergistic effect) 以達到肺動脈壓控制目標。本研究藉由數個案例分析試圖了解此藥品併用對於肺動脈壓控制之效果與相關低血壓發生率。

關鍵字：肺動脈高壓、心臟衰竭、磷酸二脂酶抑制劑、硝酸鹽類降血壓藥

壹、前言

Sildenafil 為一種磷酸二脂酶抑制劑 (PDE5-inhibitor)，其可抑制血管平滑肌收縮而達到血管舒張的效果，由於對於肺部血管亦有較高的選擇性，因此，適應症除了原先勃起功能障礙外，對於肺動脈高壓的治療亦有幫助¹。然而，依 Dana 2008 Classfication 分類為 group 2肺動脈高壓的病人，肇因於左心室收縮能力不佳，間接引起左心房壓力增加，導致經由肺臟進行氣體交換的血液不易流回左心房，最終引起肺動脈高壓²。而這類病人無法藉由原先服用之硝酸鹽類降血壓藥 (nitrates) 來降低前負荷而達到降低肺動脈壓力的效果，所以某地區醫院心臟外科醫師選擇合併 sildenafil 以達到協同降低肺動脈壓力之功效，然而，就藥師的觀點而言，此一合併用藥有發生嚴重交互作用之虞，在降低肺動脈壓力的同時亦可能降低全身血壓，在安全性與有效性還不明的情況下，藥師藉由分析某地區教學醫院數個合併使用 isosorbide mononitrate 與 sildenafil 之案例，藉以了解此一藥品合併使用對於因心衰引起之肺動脈高壓之有效性與安全性。

貳、文獻回顧

目前相關的研究相當稀少，僅一篇由 Josef et al.於2009年發表之案例分析³，結果發現平均肺動脈壓 (mean pulmonary arterial pressure) 由併用前之37 mmHg 下降至併用後26 mmHg (p = 0.06)；而平均動脈壓 (mean systemic arterial pressure) 由併用前之77 mmHg 下降至併用後73 mmHg (p = 0.53)；同時，肺動脈血管阻力 (pulmonary vascular resistance) 與全身血管阻力 (systemic vascular resistance) 的比值於合併使用後下降45%，三個病人於試驗過程中並無低血壓的狀況發生。作者認為硝酸鹽類降壓藥與 sildenafil 合併使用降低平均肺動脈壓的效果優於對平均動脈壓的影響，於該階段此為一具潛力之治療選擇³。然而，此篇研究亦有許多限制，例如：病人數量不足、未提及其他可能影響血壓之藥品、三位病人均先使用 sildenafil 治療肺動脈高壓，因療效未達預期才加上硝酸鹽類降壓藥，此與因心衰引起之肺動脈高壓的病人會先使用硝酸鹽類降壓藥之使用經驗不符。再者，三個案例均是因為即將進行心臟移植手術而合併使用，然而於某地區教學醫院所收集到的案例多半是於心臟外科手術後，由於肺動脈壓升高，暫時將兩藥品併用以降低肺動脈壓。基於以上因素，藥師針對以上限制作改善並收集案例再次探討此一藥交互作用。

參、研究方法

此研究為一觀察型描述性研究，收錄對象為某地區教學醫院自2009年1月1日到2013年12月31日經醫師診斷為因心臟衰竭引起之肺動脈高壓之住院病人 (WHO functional class II pulmonary hypertension)。納入研究之病人亦須符合下列條件：病人曾使用口服 isosorbide mononitrate 治療心臟衰竭，之後因控制肺動脈高壓控制不佳而加上 sildenafil，兩種藥品併用期間至少需5天，同時在研究期間利用心肺容積監視器 (pulse contour cardiac output, PiCCO) 監測血液動力參數。觀察12位病人於 isosorbide mononitrate 合併 sildenafil 使用前一天，以及併用後第五至第十天期間之任一血行動力學參數值，藥師紀錄兩次監測值以及觀察有無低血壓狀況發生，再利用 unpaired student-t test 分析兩次監測時間點之血行動力學參數變化。病人相關基本資料，例如：性別、年齡、入院診斷、其他引響血壓用藥及接受之心臟外科手術整理如表一。

 

 

肆、結果

研究共收錄12位病人，男性7位，女性5位，平均年齡67歲，12位病人均有心臟衰竭與瓣膜閉鎖不全病史，isosorbide mononitrate 合併 sildenafil 使用平均天數為20天，將血行動力學參數於藥品併用前與併用後相比發現，平均動脈壓下降7.63 ± 15 mmHg，p = 0.07 (圖一)；平均肺動脈壓下降16.53 ± 12 mmHg，p = 0.0004 (圖二)，可發現合併 isosorbide mononitrate 與 sildenafil 對於降低肺動脈壓的影響較平均動脈壓顯著。同時，肺動脈血管阻力 (pulmonary vascular resistance，PVR) 平均下降322.22 ± 118 dyn．s．cm^-5，p = 0.0006 (圖三)，而全身血管阻力 (systemic vascular resistance，SVR) 下降174.56 ± 890 dyn．s．cm^-5，p = 0.57 (圖四)，亦可得知合併 isosorbide mononitrate 與 sildenafil 對於下降肺動脈血管阻力的效果較全身血管阻力顯著。若將 PVR/SVR 於藥品併用前後相比，PVR/SVR 平均下降0.18 ± 0.12，p = 0.0001，亦可證明加上 sildenafil 後對於減少肺動脈血管阻力之效果較為顯著。就心輸出量 (cardiac output) 而言，藥品合併使用後平均上升1.71 ± 1.08，p = 0.041 (圖五)，表示 isosorbide mononitrate 合併 sildenafil 能減少肺動脈血管阻力，進而使肺動脈壓下降，最終使整體心輸出量獲得改善。詳細之12位病人於藥品併用前後血行動力學參數變化請見表二。

 

 

於副作用監測方面，回顧12位病人於藥品併用期間之血壓變化，有4位病人使用升壓劑，然而其中2位病人因需要維持血行動力學穩定，於藥品併用期間全程合併升壓劑；另一位病人因發生敗血症而短暫使用升壓劑，因此排除這3位病人之低血壓與 isosorbide mononitrate 與 sildenafil 併用直接相關。僅1位病人之低血壓的發生與藥品併用有相關性。同時4位病人於使用升壓劑期間，isosorbide mononitrate 或 sildenafil 之使用劑量及頻率均未改變。

研究收錄12位病人當中，有11位病人 isosorbide mononitrate 合併 sildenafil 使用發生在心臟手術後，提供暫時控制肺動脈壓所需，僅1位病人於心臟移植手術前合併使用。於整體預後方面，有5位病人於術後由於病情惡化死亡，有6位病人持續於門診追蹤觀察，另有1位病人於治療過程中轉院治療。

伍、討論

一、此研究為一個病歷回溯研究，由於血行動力學參數的監測需依靠心肺容積監視器 (PiCCO)，多數病人並非每日監測血行動力學參數，僅能就既有的資料做分析與評估，因此，關於 isosorbide mononitrate 合併 sildenafil 對於血行動力學參數的變化，我們將藥品併用前一天與併用後第五至第十天期間任一監測值作比較，對於併用十天以後與停止併用後的血行動力學參數的變化，由於缺乏後續觀察資料而無法得知。此外，於 PVR 與 SVR 的觀察上，由於有三位病人之病歷紀錄不完全，而導致無法得知該三位病人於住院期間之 PVR 與 SVR 變化，所以僅就9位病人之資料做評估，此點亦為本研究須改善之處。

二、此研究地點設定在外科加護病房，對於每位病人之血行動力學參數與副作用之監測頻率均相較一般病房密集，若發生緊急狀況，醫療團隊也能及時處理，因此若將此藥品併用方式應用在一般病房病人或出院病人，則無法確認治療效益大於可能發生之危害。

三、就12位病人 isosorbide mononitrate 合併 sildenafil 使用模式而言，藥品的使用劑量與頻率均一致，然而使用天數則略有差異，最短7天，最長44天，此差異可作以下解釋，兩藥品合併使用皆用於心臟手術後降低肺動脈壓所需要，隨著病況的嚴重度以及個別病病人之預後情形而使用天數會不同，然而此用法僅限於短期控制肺動脈壓所必須，在不顯著影響血壓的前提下，一旦肺動脈壓控制趨於穩定則建議停藥，不建議用於慢性控制或出院後規律使用。

四、就藥師較為重視此藥品併用對於全身血壓的影響而言，懷疑因併用後產生低血壓僅有1件 (8.3%)，該病人低血壓發生的型態為間歇性，併用期間兩藥劑量均未調整，同時，於藥品併用後期已無低血壓發生，停用後亦無發現因先前低血壓的發生對於病情控制有不良影響，另3位病人雖於於合併用藥期間有使用升壓劑，進一步分析後排除與此藥品併用有直接相關。然而因案例數有限，無法確切掌握低血壓的發生率以及對於整體病情的影響，若以 isosorbide mononitrate 合併 sildenafil 用於控制肺動脈高壓，則建議密切監測血行動力學參數與注意低血壓的發生。

陸、結論

由本研究12個案例可以發現 isosorbide mononitrate 合併 sildenafil 使用於心臟衰竭引起之肺動脈高壓可有效降低肺動脈壓與肺動脈血管阻力，對於肺動脈的影響優於對全身血管之作用。此外，藥品合併使用後也顯著增加心輸出量。Isosorbide mononitrate 合併 sildenafil 使用後僅1件低血壓的發生疑似與藥品併用相關，然而後續追蹤未發現因先前低血壓的發生對於病情有不良影響，有鑑於本研究12個案例均是在外科加護病房密切監測生理狀況之條件下併用 isosorbide mononitrate 與 sildenafil，因此，不建議用於一般病房病人或是出院後作為慢性控制。