摘要

支架再狹窄與支架栓塞是冠狀動脈支架手術後的主要併發症。依準則建議，無論使用何種支架，術後併用 aspirin 及 P2Y₁₂受體阻斷劑 (以 clopidogrel 為主) 之雙重抗血小板藥物 (dual antiplatelet therapy，DAPT) 是標準療法。但受限於 clopidogrel 的之藥效作用延遲，以及 CYP2C19的基因多型性 (genetic polymorphism) 導致個體間不同程度的抗血小板反應而影響療效。目前有研究加上 cilostazol 的三重抗血小板凝集療法 (triple-antiplatelet therapy，TAPT)，相對於 aspirin 加上 clopidogrel，可有效降低支架手術後栓塞的風險，但效果仍未確立。因此本文探討 DAPT 加上 cilostazol 的三重抗血小板凝集療法的安全性與有效性，以提供臨床應用的可能。

關鍵字： cilostazol、dual antiplatelet therapy、triple antiplatelet therapy、stent thrombosis、抗血小板活性

壹、前言

美國心臟學院基金會和美國心臟協會 ACCF/AHA (American College of Cardiology Foundation/American Heart Association) 與歐洲心臟學會 ESC (European Society of Cardiology) 的治療指引 (表一)^1,2，建議包括穩定型心絞痛 (stable angina) 與急性冠心症 (acute coronary syndrome，ACS)，當接受經皮冠狀動脈介入 (percutaneous coronary intervention，PCI) 支架置入手術之病人，介入前後應接受 aspirin 加上 ADP (adenosine di-phosphate) 受體阻斷劑之雙重抗血小板藥物的治療 (DAPT)，預防支架內血栓形成與支架內再阻塞。其中 clopidogrel 併用 aspirin，超過3.5年的追蹤，對於急性冠心症預後的相對風險較低且符合統計顯著的差異 (RRR = 12.5%，95% CI：0.2%, 23.2%，p = 0.046)³。但由於 aspirin 抑制血小板功能較弱、而 clopidogrel 屬於前驅藥 (pro-drug)，需經由肝臟酵素進行兩階段代謝，起始作用慢，更由於 CYP2C19代謝的基因多型性 (genetic polymorphism)，減少 clopidogrel 的代謝，而降低對血小板的抑制效果，可能會增加冠狀動脈血管再阻塞的風險。根據 Seung Whan Lee 等人發表於2005年 ACC (American College of Cardiology) 的文獻⁴，發現加上 cilostazol 的三重療法 (TAPT) 對於預防支架栓塞的效果優於 DAPT (p = 0.024)，但整體對於預防冠狀動脈支架手術後重大心血管事件 (major cardiac adverse events，MACEs) 的成效仍不明確 (p = 0.085)。故，本文藉由了解凝血機轉，彙整抗血小板藥物現況，並進一步探討加上 cilostazol 的三重療法相對於 DAPT 的安全性與有效性。

 

表一 北美與歐盟準則^1,2

歐盟-ESC 心肌血管重建術準則	北美-ACCF/AHA 經皮冠狀動脈介入性術後準則
經 PCI 治療後使用 DAPT 建議： 1. 穩定性心絞痛使用傳統支架 (BMS)：一個月 2. 所有症狀選擇塗藥支架：6至12個月 3. 不論血管重建術的策略，凡急性冠心症之病人：一年	支架置入後 P2Y12ADP 受器阻斷劑使用建議： 1. 急性冠心症，無論任何支架 (傳統或塗藥) 建議至少使用一年 (clopidogrel 75 mg/每天一次；prasugrel 10 mg/每天一次；ticagrelor 90 mg/每天兩次)(Level B) 2. 非急性冠心症使用塗藥支架，建議非高出血風險者 clopidogrel 75 mg/每天一次至少一年 (Level B)；使用傳統支架建議非高出血風險者 clopidogrel 75 mg/每天一次至少一個月理想則為一年 (除非出血風險增加，則使用最少14天)(Level B)

 

貳、治療現況

一、 凝血連鎖反應 (Coagulation Cascade/Clotting Cascade)

急性冠心症的成因在於脂肪與膽固醇在血管內的堆積，導致冠狀動脈粥狀硬化。當硬化斑塊破裂時 (plaque rupture)，啟動一連串的凝血反應，導致血栓形成而引發急性心肌梗塞或不穩定型心絞痛。傳統凝血反應可分為二大途徑 (圖一)：當傷口暴露時，內皮細胞的組織因子會與血液中的 Factor XII (FXII) 做結合，形成活化態的 FXIIa，促使血液中的 FX 催化成活化態的 FXa，使得血液中的凝血酶原 (prothrombin) 變為凝血酶 (thrombin)，稱之為外在路徑 (extrinsic pathway) 或組織因子路徑 (tissue factor pathway)；此外，為了形成血塊 (clot)，需要足夠的凝血酶，此時同步啟動內在路徑 (intrinsic pathway)。首先，被活化的血小板經由凝血酶將凝血因子 FXI 催化 FXIa；接著利用 FIX 將其轉化成 FIXa，而 FIXa 與活化態 FVIIIa，藉由磷脂質和鈣離子的作用把 FX 催化成 FXa，此時，血液中的凝血酶原 (prothrombin) 不斷變為凝血酶 (thrombin) 而放大凝血效果。而共同路徑 (common pathway)，指的是從內、外在路徑活化 FXa，經 FVa，把凝血酶原變為凝血酶，而凝血酶再把血液中的纖維蛋白原 (fibringen) 催化成纖維蛋白 (fibrin)，而藉由活化的 FXIIIa 將纖維蛋白穩定並在傷口處形成網狀，防止血球及血漿的流失，便是血栓的生成。

  

 

  

不同於內在/外在途徑，以細胞為基礎的凝血模式 (The cell-based model)(圖二)⁵，包含了直接參與止血過程的細胞如組織因子 (tissue factor，TF) 和血小板與凝血因子等相互作用來活化特定的凝血因子，促使血小板活化、黏附與聚集。這個模式包含3個階段：當血管受損時，血小板藉由膠原 (collgen) 與溫韋伯氏因子 (von Willebrand Factor，vWF) 將細胞膜上的醣蛋白 (Glycoprotein，GP) 接受器 VI 與 Ib/IX/V 黏附到血管管壁上；接著附著在傷口上的血小板會被不同訊息分子活化，例如血栓素 A2 (thromboxane A2)、ADP、蛋白酶 (thrombin) 等，促使出細胞質之內生性作用劑，而進一步活化更多血小板；最終被活化的 GP IIb/IIIa，結合血小板與凝血纖維原 (fibrinogen)，形成凝血酶原酶複合物 (prothrombinase complex)，藉由連鎖反應繼續助長血小板聚集，進而形成血栓。血小板活化與聚集而導致血管栓塞是造成急性冠心症的關鍵因素之一，而 ADP 是血栓生成的主要媒介。因此，抗血小板療法 (antiplatelet therapy) 合併 ADP 受體阻斷劑成為急性冠心症的主要治療。

  

  

二、口服抗血小板藥物

目前使用於抑制血小板作用之藥品，依藥理機轉可分為六類如圖三⁶：（一）環氧合酶-1抑制劑 (cox-1 inhibitors) ：分為不可逆性抑制血栓素的生成，如 aspirin 以及可逆性的抗發炎非類固醇止痛藥物：indobufen、triflusal。（二）ADP 受體阻斷劑：不可逆 P2Y₁₂接受器抑制劑如 clopidogrel、prasugrel，可逆性 P2Y₁₂接受器抑制劑：ticagrelor。（三）glycoprotein IIb-IIIa (GPIIb/IIIa) 受體阻斷劑，此類型僅有注射劑型，如：abciximab、eptifibatide、tirofiban。（四）phosphodiesterase type III 抑制劑：dipyridamole、cilostazol。另外還有 thrombin receptor (PAR-1) antagonists 與 thromboxane receptor (TP) antagonists，但目前仍在臨床試驗中。

 

 

目前 FDA 核准用於治療 ACS 的口服抗血小板藥物只有 aspirin 與 P2Y₁₂受體阻斷劑。Aspirin 廣泛應用於治療 ACS，但相對於其他藥物，其抑制血小板活性較弱，因此臨床上常搭配 ADP 受體阻斷劑，以 clopidogrel 為主。然而 clopidogrel 作用的延遲包含投與起始劑量300 mg 平均需4小時，甚至給予600 mg 平均仍需18小時才能達到抑制的血小板活性⁷；另外基因的變異性導致對個體反應的差異而影響療效，根據 Collet 等人於2009年的研究，當年輕心肌梗塞的患者選擇 clopidogrel 治療後，試驗主要終點 (primary endpoint) 時呈現死亡比率的風險較高，並發現與 CYP2C19的基因型有顯著的關連性⁸，然而 prasugrel (Effient) 並不受上述的影響，不過目前台灣並未引進。而第一個具有可逆性效果的 ADP 受體阻斷劑-ticagrelor，於2011年7月於美國 FDA 核准治療急性冠心症，甚至 ESC 治療準則更將其列為第一線用藥。雖然 ticagrelor 本身就具有活性，不需經轉換即可與 P2Y₁₂ ADP-receptor 結合，其起始作用時間 (onset) 較 clopidogrel 快速，但基於2009年 Wallentin L, et al.發表 PLATO (The Study of Platelet Inhibition and Patient Outcomes) 研究結果⁹，也發現像是呼吸困難，以及輕中度出血發生的比例卻比 clopidogrel 高出許多，因此仍需更多的臨床應用與研究證實其長期的臨床效果。

Cilostazol 屬於 quinolinone 的衍生物可抑制 phosphodiesterase type III 的活性而提高內生性環磷酸腺苷 (cyclic AMP，cAMP) 的濃度，具有可逆性抑制抗血小板凝集因子 (如 thrombin、ADP、collagen) 與黏著分子 (如 p-selectin、platelet derived microparticles)，並且不活化 GP IIb/IIIa 的接受器，以減少血栓的生成預防血管栓塞；另外則有抑制血管平滑肌增生 (proliferation) 而有血管擴張的效果，主要用來治療周邊動脈阻塞疾病 (peripheral arterial occlusion disease，PAOD) 所造成的間歇性跛行。目前研究發現，當治療 ACS 時，選擇加上 cilostazol 100 mg 每天兩次，相對正常 (clopidogrel 75 mg/每天一次) 或高維持劑量 (clopidogrel 150 mg/每天兩次) 的標準療法皆具有優異抗血小板凝集活性 (P < 0.001)¹⁰，不過目前未核准應用於治療 ACS。

三、比較 DAPT 與 TAPT 療法

為探討 cilostazol 加入標準療法中的療效與安全性，依問題 PICO 產生關鍵字並搭配布林函數搜尋技巧包含 P：stent thrombosis、I：cilostazol OR triple antiplatelet therapy、C：dual antiplatelet therapy 以及 O：efficacy AND safety 進行搜尋。經由在 MEDLINE 資料庫將關鍵字交集，找到35篇文章，並篩選出系統性回顧探討 outcome 中安全性與療效的研究，最後五篇符合，整理結果如表二。

 

表二 預防支架栓塞選擇 TAPT VS.DAPT 安全與有效性的相關文獻^11-15

出處	族群與研究方法	結果	結論
Ref 11	分析11篇隨機臨床試驗共8525位患者，比較 TAPT 與標準療法，終點試驗為支架血管內徑減少 (late loss) 與經血管攝影檢查再狹窄率；另外次級試驗死亡率、支架栓塞、目標病灶再栓塞 (TLR) 與重大心血管事件的發生率 (MACEs)。	TAPT 能顯著降低支架血管內徑減少 [weighted mean difference = 0.14, 95% CI 0.08-0.20; p < 0.001]以及血管內再狹窄的風險 [OR = 0.58, 95% CI 0.48-0.71; p < 0.001]. 另外次級試驗中能顯著降低 TLR 的風險 (OR = 0.56, 95% CI 0.41-0.77; p < 0.001) 與 MACEs 的發生率 (OR = 0.72, 95% CI 0.60-0.86; p < 0.001) ；但死亡率(p = 0.29)支架栓塞 (p = 0.60)以及出血事件 (p = 0.77)，兩組之間則無明顯差異。	TAPT 能有效改善支架手術後血管再狹窄與復發再手術的風險，然而死亡率與支架栓塞則無明顯效益
Ref 12	經由 PUBMED,EMBASE 與 Cochrane Central Register of Controlled Trials 搜尋12篇隨機臨床試驗共31789位患者，針對 TAPT 與 DAPT 比較，無論是新型 ADP 受體拮抗劑 (prasugrel, ticagrelor) 或標準療法對於執行 PCI 的長期療效與安全性。評估 MACEs，TLR，TVR，死亡，心肌梗塞，支架栓塞，出血與其他藥物不良反應	相對於 DAPT (n = 2551)，TAPT (n = 2545)明顯降低 MACEs 的發生率 (OR = 0.56, 95% CI 0.47-0.68, P < 0.00001), TLR (OR = 0.51, 95% CI 0.34-0.75, P = 0.0006) 以及 TVR (OR = 0.59, 95% CI：0.46-0.75, P < 0.0001)，不過死亡率、心肌梗塞、支架栓塞、嚴重出血以及整體出血的風險則無明顯差異，另外比較 prasugrel (n = 6813) 或ticagrelor (n = 6732) 的雙重療法，針對 MACEs 事件的減少，TAPT 組也有同樣效果 (OR = 0.80,95% CI：0.72–0.90, P = 0.0012；OR = 0.83, 95% CI：0.75–0.92, P = 0.0003).	相對於標準療法，執行 PCI 後選擇 TAPT 長期能提供較佳的療效無論在 MACEs, TLR 以及 TVR 而且並不增加出血的機率。除此之外在 MACEs 的減少，可能更優於 prasugrel 或 ticagrelor，不過仍需進一步的研究證實
Ref 13	分析19篇隨機臨床試驗共7463名冠狀動脈支架手術的患者比較 TAPT 相對於	結果發現 death, non-fatal MI, ischemic stroke 以及 ST 兩者並無差異；但是能顯著改善 TLR (RR 0.67, 95% CI 0.56-0.82, P	以 cilostazol 為基礎的三合一療法相對於標準療法能
	DAPT，主要試驗評估 death, non-fatal MI (myocardial infarction), ischemic stroke and stent thrombosis (ST) 以及出血的發生率。	< 0.0001) 與 TVR (RR 0.65, 95% CI 0.55-0.77, P < 0.00001)。另外支架血管內徑減少 (late loss) (mean difference -0.14, 95% CI -0.17--0.11, P < 0.00001)，與經血管攝影檢查再狹窄率 (RR 0.54, 95% CI 0.45-0.65, P < 0.00001)的風險也明顯較低。在出血事件的比例相當，但使用 TAPT 發生 headache，palpitation，gastrointestinal 等副作用明顯較高。	改善支架手術的副作用而且可以降低 TLR 和 TVR 再發率的風險，然而 MACE 事件兩者並無差異，不過使用 TAPT 會增加輕微的不良反應
Ref 14	經由 PUBMED, EMBASE, Web of Science databases 系統性回顧搜尋共10篇隨機臨床試驗，4474位患者利用 Review Manager 5.0評估冠狀動脈支架手術後選擇三合一療法相對於標準療法的療效與安全性	追蹤六個月到一年，結果發現 TAPT 組在 MACEs 事件的發生有較低的風險 (RR = 0.63, 95% CI: 0.54 - 0.74, P < 0.05)；然而出血與 non-fatal MI (myocardial infarction) 兩者之間則無差異。另外藥物的副作用在 TAPT 組是高於 DAPT 組的 (RR = 2.21, 95% CI: 1.84 - 2.66, P < 0.05) 而 ST (RR = 0.44, 95% CI: 0.21 - 0.94, P < 0.05)、TLR(RR = 0.60, 95% CI: 0.43 - 0.82, P = 0.001) 以及 TVR (RR = 0.56, 95% CI: 0.45 - 0.71, P < 0.05) 在 TAPT 組風險是低於 DAPT 組。次級分析中，使用塗藥支架的患者 MACEs 事件的發生在兩組之間並無差異，但如果糖尿病人者使用 TAPT，則 MACEs 事件的比例低於 DAPT 組 (RR = 0.41, 95% CI: 0.28 - 0.61, P < 0.05)。	三合一療法可以顯著降低 MACEs 與心因性死亡的發生率，但值得注意的是副作用的風險
Ref 15	經由 PUBMED, EMBASE, Cochrane library, clinicaltrial.gov, and Chinese Biomedical Database 搜尋至2011年7月，系統性回顧共收錄7篇隨機臨床試驗，4351位患者，利用 Review Manager 5.1.2and GRADE profiler 3.6評估三合一療法相對於標準療法的療效與安全性	追蹤六個月到一年，結果發現 TAPT 組能有效降低 MACEs 與 TVR 的發生率(RR 0.69, 95% CI 0.52-0.91; P = .008) (RR 0.74, 95% CI 0.61-0.89; P = .002)，然而支架栓塞的風險 (RR 1.00, 95% CI 0.41-2.45; P = 1.00) 並無差異。TAPT 組似乎是安全的，因為出血的風險並不顯著 (RR 1.06, 95% CI 0.72-1.56; P = .77)。	相較於目前的標準療法，加入 cilostazol 能有效降低血管重建的復發率而且並不會增加出血的風險
名詞解釋
dual antiplatelet therapy (DAPT)：雙重抗血小板藥物療法；major cardiac adverse event (MACE)：重大心血管事件；non-fatal MI (myocardial infarction)：非致命性心肌梗塞；Stent Throbosis (ST)：支架栓塞；Stent restenosis (SR)：支架再栓塞；triple-antiplatelet therapy (TAPT) ：三重抗血小板藥物療法；target lesion revascularization (TLR)：目標病灶再重建；target vessel revascularization (TVR)：病灶血管再重建

 

參、結果

過去研究合併 cilostazol 的三重抗血小板療法，發現對於支架手術後血管狹窄再發率有顯著下降的成效包含 TVR 與 TLR，但預防支架栓塞的臨床效果是有爭議的。根據上述5篇文獻，針對 MACEs、TLR、TVR、ST 以及 bleeding 的結果，發現皆能顯著降低 TVR 與 TLR 的風險；以及多數研究說明能有效降低重大心血管事件 (MACEs) 的發生率，甚至更優於 prasugrel or ticagrelor。此外在分析中也發現使用 TAPT 治療時，出血的機率兩組之間並無差異，說明其安全性不亞於 DAPT。但預防支架栓塞的效果僅一篇證實，因此對此一療效仍有待更明確的證據，不過值得注意的是藥物相關的不良反應偏高，多數為輕微的頭痛、心悸與腸胃不適等，可作為後續應用之參考。

肆、結論

近年來各國學者不斷探討加入 cilostazol 於標準療法中對於冠狀動脈支架手術後的成效，儘管新型抗血小板藥物似乎有取代 clopidogrel 的趨勢，但仍然需要更多上市後的研究證實其療效與安全性。因此在容易取得與價格相對低廉的情況下，cilostazol 的三重抗血小板療法或許是另一種治療的選項；另外如果能配合及時的檢驗 (如基因型態或血小板活性)，篩選合適的患者，能在對的時間，使用對的藥物與劑量，將有助提高治療的成效。