摘要

C型肝炎病毒感染是全球公共衛生上的主要課題，至今尚未開發出能有效預防之疫苗。患者會轉變為慢性感染，可能發展成更嚴重的肝硬化及肝細胞癌。減少C型肝炎病毒感染的發病率和死亡率是當前的挑戰。目前臨床上慢性C型肝炎的治療有著顯著長足的進步，傳統以干擾素為基礎的治療由於其療效低、耐受性差及有些患者對干擾素是禁忌而受到限制。但是，近年來許多直接抗病毒藥品 (direct-acting antiviral, DAA) 如雨後春筍般出現，增加治療功效及改善耐受性和安全性。因此，不久的將來很有希望治癒慢性C型肝炎。本文的目的將綜合論述目前最新的治療藥物，提供大家參考。

關鍵字： 慢性C型肝炎、sofosbuvir、ledipasvir、direct acting antiviral

壹、前言

慢性C型肝炎 (Chronic Hepatitis C, CHC) 是全球公共衛生上的主要課題，由C型肝炎病毒感染所引起的，此病毒具有高度的致病率及致死率。WHO 預估全球約有一億八仟多萬人受到感染，而每年約有35萬人因此而死亡，約有300-400萬人新增病例¹，而大約15至25%感染者不經治療而能痊癒，75-85%將會逐漸發展成慢性肝臟發炎，慢性肝炎患者約有15-20%可能發展成更嚴重的肝硬化及肝癌，若不進行肝臟移植將會導致死亡¹。因為 HCV 突變機率高且基因型變異大，至今尚未開發出能有效預防之疫苗。

貳、C型肝炎病毒 (Hepatitis C Virus, HCV)

為單股RNA病毒 (single-stranded RNA virus)，屬於黃病毒科 (Flaviviridae family) 的肝炎病毒屬 (Hepacivirus)²，具有外套膜 (envelope)，帶有一段正性 RNA (positive-sense) 作為遺傳物質。其基因組 (RNA genome) 長度約為9600個鹼基 (核苷酸)，其中包含了5'端非轉譯區 (5'-untranslated regions, UTR)，一個開放讀碼區 (open reading frame, ORF)，以及3'端非轉譯區(3'-UTR)^2,3。基因組在宿主細胞會轉譯成一段約3000個胺基酸組成的多蛋白前趨物 (polyprotein precursor)，此多蛋白前趨物藉由宿主與病毒本身的蛋白水解酶 (protease) 的作用下，切割成多段特有的病毒蛋白，包括：3個構造性蛋白質 (structural proteins) 是 Core、E1、E2，及7個非構造性蛋白質 (non-structural proteins) 是P7、 NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和 NS5B，非構造性蛋白質對於 HCV 的生活周期非常重要 (圖一~圖二)^3,4。

  

 

圖一 C型肝炎病毒複製生命週期

  

 

圖二 HCV 基因組成及各段蛋白質功能

 

參、目前治療方案

目前的標準療法 (standard of care, SOC) 是每週皮下注射長效型干擾素 (pegylated interferon, Peg-IFN)，使用24-48週，加上每天口服 ribavirin (RBV) 800-1200 mg (依體重計算，分兩次給藥) 之合併療法。大約有50-80%的病患可達到持續性病毒學反應 (sustained virologic response, SVR，停藥後24週在血清中未再驗出病毒量)。全民健保是依病毒動力學 (Viral Kinetics) 作區分，即是所謂的“反應導引式的治療“(response-guided therapy, RGT)，而不以基因型做區別。目前 SOC 療法雖然有大幅進步 (圖三)⁵，但對於感染 HCV-1 (HCV genotype 1)、肝臟嚴重纖維化，非洲裔人種和合併 HIV 感染者治療效果不佳。因此，許多藥廠紛紛投入新藥開發，對抗 HCV 的藥物設計目前有兩種方向，其一是針對宿主蛋白的宿主標靶抗病毒藥物 (host-targeted agents, HTAs)，此類藥物藉由抑制 HCV 複製時，所需的宿主細胞的物質，來達到控制感染的目標。其二是根據 HCV 的複製生活史加以研發，每一個步驟都是抗病毒藥物研發的目標，稱作C型肝炎直接抗病毒藥物 (direct-acting antivirals, DAAs)⁶。就現在發展中的藥物綜合整理後如 (表一)^3,6，接下來將綜合論述 DAAs 的臨床治療資訊。

 

 

圖三 治療慢性C型肝炎的進展

 

表一 臨床發展中治療慢性C型肝炎藥物

 

肆、NS3⁄4A 蛋白酶抑制劑 (NS3⁄4A protease inhibitors, PIs)

合成 HCV 之絲胺酸蛋白酶 (Serine Protease) 與 RNA 解旋酶 (RNA helicase/NTPase)，這些酵素活性是病毒複製時所不可或缺的，NS3絲胺酸蛋白酶負責將各個非構造性蛋白質切割，而 NS4A為 NS3蛋白酶之輔酶。蛋白酶抑制劑 (protease inhibitors, PIs) 有分線性 (linear) 和大環形 ( macrocyclic) 2類，均結合於所需水解酶的活性位點，進而有效抑制病毒增生。此類學名的字尾多為~previr。第一代第一波藥物 telaprevir (TLV, Incivek) 和 boceprevir (BOC, Victrelis) 於2011年5月被 FDA 核准上市後，與 Peg-IFN/RBV 之三合一 (triple therapy) 組合來治療 HCV-1，將 HCV-1治療率從40-44%提高到68-75%⁷。此兩種藥品必須與 Peg-IFN/RBV 組合，不可單獨使用。好處都為口服劑型，每8個小時服用一次 (telaprevir 可以延長到12小時服用一次)。在臨床使用上因為副作用比傳統療法高、藥物交互作用較多、較易產生病毒抗藥性 (low genetic barrier to resistance) 及每日服藥粒數和頻率 (Tid) 都較多，在發展上有其限制。

目前第一代第二波發展藥物已經進入臨床試驗第二期及第三期，所有發展中的藥物都只需要一天服用一次或兩次。其中 simeprevir (SMV, Olysio) 在2013年11月被 FDA 核准上市。是第一個大環形藥物，跟 TLV 和 BOC 一樣必須與 Peg-IFN/RBV 合併成三合一療法才可以。一天一次150 mg，和食物一起服用，如果是初次治療或之前治療後復發的患者，療程為24週，前12週三種藥物合併使用，後12週只使用 Peg-IFN/RBV。如果是之前治療無效的病患 (包括 partial 和 non-responders)，療程為48週，前12週一樣三種藥物合併使用，後36週只使用 Peg-IFN/RBV。依據 QUEST-1和 QUEST-2，研究對象是之前未接受過標準療法的 CHC 患者，結果顯示治療組的三合一治療可達到80-81%的 SVR12 (停藥後12週在血清中未再驗出病毒量)，而對照組的二合一治療則只有50%的反應⁶。依據 PROMISE 研究，針對復發者，三合一治療的成功率為79%，而二合一治療則只有36%⁶。研究中出現的副作用通常是輕度至中度的，而主要副作用有皮膚瘙癢、皮疹 (rash) 和光敏感 (photosensitivity)，受陽光照射的部分會灼傷、紅斑、起水泡、水腫、有滲出液，尤其在使用前四週會出現，嚴重可能導致住院，因此必須做好防曬。Rash 的現象也是以使用前四週最常出現，也可能以結膜炎、口腔病變的方式表現，嚴重時必須停藥。

伍、 NS5A 聚合酶抑制劑 (NS5A polymerase inhibitors)

NS5A (Non-structural protein 5A) 是一種磷蛋白質 (phosphoprotein)，它不具有任何酵素活性的功能，但卻有多功能性的磷酸化蛋白，所以在 HCV 複製上扮演著重要的作用⁸。NS5A 上有許多絲胺酸根可被細胞的激酶磷酸化形成低磷酸化 (hypophosphorylated) 及過磷酸化 (hyperphosphorylated) 形式。此類藥品的作用是抑制 HCV NS5A 調控病毒複製轉錄的能力，此外此類藥物也能夠阻礙病毒組裝及從感染細胞中釋出的能力⁶。此類學名的字尾多為~asvir。包括了 daclatasvir (DCV, Daklinza)、ledipasvir (LDV)、ombitasvir 和 samatasvir。以上屬於第一代的都能夠有效治療 HCV-1及 HCV-4，但是無法用來治療 HCV-2及 HCV-3⁶，且容易產生病毒抗藥性。

第二代藥物包括 MK-8742、ACH-3102和 GS-5816都可用來治療所有的基因型，但對於 HCV-2及 HCV-3的療效就比其他低。跟第一代相比第二代藥物有較高的病毒抗藥性。我們更期待未來有對所有基因型更有效和更具病毒抗藥性的第三代藥物出現⁶。

陸、 NS5B 聚合酶抑制劑 (NS5B polymerase inhibitors)

NS4B (Non-structural protein 4B) 有一個重要的功能是與其他非結構病毒蛋白作用後形成C型肝炎病毒複製時所需要的網狀結構 (membranous web)。而 NS5B (Non-structural protein 5B) 則負責病毒基因體的複製，分別會與病毒或宿主蛋白形成複製複合體，此外在不同亞型的 HCV 中保留度相當高，針對此蛋白設計的藥物可能可同時抑制多種基因型的 HCV (pan-genotype)。NS5B 聚合酶抑制劑的作用是通過結合到 RNA-dependent RNA polymerase (RdRp)，抑制 RNA 聚合酶活性，進而干擾病毒複製，造成病毒的基因組複製週期終止²。分為兩個類別：一類是核苷酸類似物抑制劑 (Nucleoside/nucleotide analogue inhibitors, NIs)，另一類是非核苷酸類似物抑制劑 (Non-Nucleoside inhibitors, NNIs)。屬於 NIs 的藥物包括 mericitabine、sofosbuvir (SOF, Sovaldi) 和 VX-135。NIs 是模仿天然聚合酶，結合在活性點上直接造成複製鏈提早終止⁹。屬於 NNIs 的藥物包括 BMS-791325、dasabuvir (Exviera) 等。而 NNIs 是結合到活性點外，但是造成抑制 RNA 聚合酶活性結構改變而造成複製週期終止⁹。此類學名的字尾多為~buvir。

SOF 在2013年12月6日被 FDA 核准上市。適應症是用於慢性C型肝炎的治療，可以合併 Peg-IFN/RBV 用來治療 HCV-1,4,5或6患者，療程為12週，對於 HCV-2患者，可以使用 SOF 合併 RBV 治療12週，HCV-3患者，可以使用 SOF 合併 RBV 治療24週，或是使用 SOF 合併 Peg-IFN/RBV 治療12週。

根據 NEUTRINO 研究：針對未曾治療過的 HCV-1患者以 SOF/Peg-IFN/RBV 三合一治療12週，其 SVR12可達到89%。根據 FISSION 研究 (屬於 IFN-free regimen)：針對未曾治療過的 HCV-2患者以 SOF/RBV 二合一療法治療12週，其 SVR12可達到97%的成功率。而同樣的治療療程，針對未曾治療過的 HCV-3患者其 SVR12卻只有56%。然而根據 FUSION 及 VALENCE 研究證實，對於 HCV-2患者，SOF/RBV 治療12週已經有很好的成功率，而對於 HCV-3患者，延長治療週期從12週到24週，成功率明顯增加。常見副作用為疲倦、頭痛、噁心、失眠、貧血。

柒、兩種或兩種以上 DAAs 合併療法

一、Ledipasvir+Sofosbuvir ^6,9

此合併是固定劑量 (fixed dose) 複方藥物，將原先的 SOF 400 mg 加上 ledipasvir (LDV) 90 mg 合併成一顆錠劑，以兩種不同的 DAAs 方式清除病毒。FDA 在2014年10月10日核准上市，商品名是 Harvoni。適應症為慢性C型肝炎屬於基因型第一型患者。依據三個第3期臨床試驗顯示 (表二)，每日單一藥丸能在短短8-12週內治癒感染 HCV-1的患者。

 

表二 Phase III studies of Harvoni

 

ION–1 trial (無治療經驗的患者)：865名以前未經治療的 HCV-1病患的開放式試驗，其中16%有肝硬化。試驗設計為 LDV+SOF 加或不加 RBV，共12週或24週。結果顯示，接受12週 LDV+SOF 的 SVR12比率為99%，12週有加 RBV 為97%，24週 LDV+SOF 為98%，而24週有加 RBV 為99%。常見副作用是頭痛 (25%)、疲勞 (23%)、及噁心 (12%)。

ION–2 trial (有治療經驗的患者)：觀察440名有治療經驗的 HCV-1患者的開放式試驗，其中20%有肝硬化。被隨機分配 LDV+SOF 加或不加 RBV 治療 12週或24週。結果顯示，接受12週 LDV+SOF 為94%，12週有加 RBV 為96%、而接受24週治療，有或無加 RBV 均為99%。

ION– 3 trial (8週對12週)：此開放式試驗是調查647名以前未經治療而無肝硬化患者。患者被隨機分配到接受 LDV+SOF 組合，加或不加 RBV，治療8週，或只接受 LDV+SOF組合治療12週。結果顯示，那些接受8週 LDV+SOF 是94%，8週有加 RBV 是93%、而只接受 LDV+SOF 治療12週是95%。 

二、 Paritaprevir/r + Ombitasvir + Dasabuvir ^6,9

FDA 在2014年12月19日通過第四個治療C肝新藥 Viekira Pak，由 AbbVie 開發，是第一款以突破性治療藥物 (breakthrough status) 資格獲得批準的新藥。適應症為慢性C型肝炎屬於基因型第一型患者，包括患有肝硬化的患者，治癒機率可達90-100%。內含三類 DAAs，分別是 paritaprevir/r 屬於 NS3/4A protease inhibitor；ombitasvir 屬於 NS5A inhibitor；及 dasabuvir 屬於 non-nucleoside NS5B palm polymerase inhibitor，還包括了低劑量的 HIV 藥物 ritonavir，可強效抑制 cytochrome P450⁹，屬於 paritaprevir 促進劑 (pharmacoenhancer)。Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir 是固定劑量複方藥品，劑量分別是12.5/75/50 mg，而 dasabuvir 是250 mg/tab 單獨一顆藥物。建議用法是 Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir 複方藥物一天一次，在早上服用2粒，和 dasabuvir 是每天兩次，早晚各服用一粒，治療療程為12-24週。常見副作用是疲勞 (34%)，噁心 (22%)，皮膚瘙癢 (18%)，其它皮膚反應 (16%)，失眠 (14%) 和無力虛弱 (14%)。在六個第3期臨床試驗中顯示 (表三)，由2000多名慢性C型肝炎 (有或無肝硬化) 受試者參與中得到很好的評價。使用 Viekira Pak 治療 HCV-1患者，有無合併使用 RBV，12週已經有很好的療效，但是對於 HCV-1a 患者而言，合併使用 RBV，似乎有更好的療效。對於 HCV-1有肝硬化患者，治療24週會有比較好的療效⁹。

 

表三 Phase III studies of Viekira Pak

 

捌、總結

在台灣C型肝炎病毒是很高的流行疾病，其造成日後肝硬化及肝癌的機率也很高，因此除了衛教民眾避免可能感染 HCV 的危險行為外，應定期篩檢以早期發現早期治療，預防肝臟功能進一步惡化。慢性C型肝炎的直接抗病毒藥物治療已經邁入一個全新的階段。未來，治療慢性C型肝炎將是朝向 IFN-free regimen，多種直接抗病毒藥品搭配使用的「雞尾酒療法」，可大幅提高治療的成功率，使得C型肝炎病毒感染已經不再是不治之症。全世界認為根除C型肝炎病毒感染如今已成為一個很接近而可實現的目標。我們需要向民眾宣導，使民眾可以及早就醫治療，將可成功預防肝臟功能進一步惡化，提高存活率。