摘要

肺癌在台灣是主要的癌症死亡原因。約有85%的肺癌為非小細胞肺癌 (non-small cell lung cancer，NSCLC)，其常在晚期才被診斷出來，若以傳統第一線化學治療，療效反應率約僅20%，病人整體存活率之中位數為8-11月。NSCLC 病人約有40-80%會有表皮細胞生長因子接受器 (epidermal growth factor receptor，EGFR) 過度表現，導致癌症的快速生長、轉移與抗藥性。如能使用表皮細胞生長因子接收器-酪胺酸激酶抑制劑 (epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs)，則可抑制肺癌細胞的增生。NSCLC 的 EGFR 有幾種基因型 (如 kinase domain exon 18-21、T790M) 的變異，使治療肺癌藥品的發展，由可逆性的第一代 EGFR-TKIs (gefitinib、erlotinib) 進展至不可逆性的第二代 EGFR-TKIs (afatinib)，這些藥品的上市讓肺癌有新的治療選擇。

關鍵字： 非小細胞肺癌、表皮細胞生長因子接收器-酪胺酸激酶抑制劑、non-small cell cancer、NSCLC、epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors、EGFR-TKIs

壹、前言

近年來，肺癌已成為癌症死亡原因，而非小細胞肺癌 (non-small cell lung cancer，NSCLC) 在肺癌中約佔85%以上，且常在晚期才被診斷出來。若以傳統第一線以鉑 (platinum) 為主之化學治療，例如：pemetrexed 加上 cisplatin 的治療效果不佳，療效反應率僅約20%，病人整體中值存活期 (overall survival，OS) 約8-11月¹，在亞洲人的 NSCLC 約有50%會發生突變，常發生 EGFR 活化突變，突變的位置以 exon 19與 exon 21 (L858R) 佔突變中90%，故標的在 EGFR 也成為 NSCLC 重要的策略之ㄧ¹，所以在1980s 年第一代抗 EGFR 藥品上市成為晚期 NSCLC 之口服標靶藥品，是表皮細胞生長因子接收器-酪胺酸激酶抑制劑 (epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKIs)，包括有 gefitinib、erlotinib。而 EGFR 的 kinase domain exon 18-21有突變的病人對 EGFR-TKIs 的反應較好，治療反應率約60%到85%。對有 T790M 突變，k-ras 突變，或 MET 活化的癌細胞對 EGFR-TKIs 有效的機率極低。所以第二代不可逆 EGFR-TKIs afatinib 的發展改善了第一代 EGFR-TKIs 的抗藥性的問題，afatinib 也比 gefitinib 或 erlotinib 更廣泛的阻斷 ErbB 家族，除了 EGFR (ErbB1) 外，更增加了 HER2 (ErbB2) 和 HER4 (ErbB4) 等治療標的，讓肺癌病人的治療有了新的選擇。最近幾年 NSCLC 已有幾種組織型態之基因型的變異，也使得肺癌治療有別於傳統標準治療，不再是一種療法適用於全部的人，已走入個人量身化的治療時代，未來必須利用許多分子方法來檢測 NSCLC 基因型，專一性的用藥，可提高 NSCLC 病人之無疾病進展存活期 (progression-free survival, PFS)、OS 以及生活品質。本文將會針對 EGFR-TKIs 用於晚期 NSCLC 的角色並做文獻回顧與整理。

貳、EGFR-TK 訊息傳遞

EGFR 又稱人類表皮細胞生長因子受體1 (human epidermal growth factor receptor 1，HER1) 是此路徑起始的一個重要的跨膜 tyrosine kinase 受體。當表皮生長因子 (epidermal growth factor) 或轉形生長因子 (transforming growth factor-alpha) 結合到 EGFR 時，受體會形成雙聚體 (dimer)，會導致 tyrosine kinase 的催化區自我磷酸化 (autophosphorylation)，同時細胞內進行一連串的訊息傳遞路徑來維持細胞的增生與存活²。其中 MAPK 路徑會促進細胞增生、PI3K 和 STAT 路徑會讓細胞生長、凋亡與存活。但當 EGFR 發生活化性的突變時，EGFR 受體不需外界配體的刺激即可與 erbB3形成雙聚體，因如此而磷酸化的 erbB3活化 PI3K 傳遞路徑，使得有 EGFR 突變的細胞較能存活。能活化 EGFR 的突變大多發生在 tyrosine kianse exon 18-21。EGFR-TKIs 可阻斷而使 erbB3不被突變之 EGFR 所磷酸化，則腫瘤細胞無法複製則產生凋亡，TKIs 與細胞內催化區之 ATP (adenosine triphosphate) 競爭受體，因此阻止了 ATP 與受體結合後的自動磷酸化，因此 PI3K 路徑不再活化。在亞洲人 EGFR 突變之發生率高達50%，所以使用 EGFR-TKIs 的治療可使病人有較佳的預後及治療的敏感度。

參、 第一代 EGFR-TKIs (Gefitinib、Erlotinib)

2004年開始有許多的 EGFR 突變被發現，大部分的突變發生在 exon 19與exon 21，其他的突變位置則為 exon 20、G719X、T790M³，但仍有一些特徵是與 EGFR 突變有相關性，如抽菸與否、女性、腺癌等⁴。在一些未篩選的病人可發現 EGFR 突變的比例，如腺癌 (40% vs. 3%其他組織型態)、亞洲人 (30% vs. 8%非亞洲人)、女性 (42% vs. 14%男性) 及未抽菸 (51% vs. 10%曾抽煙)。然而，將 EGFR-TKIs 加入以第一線化學治療非選擇性的 NSCLC 病人，並未觀察到有治療效益，在這些病人中又以未抽菸者有較好的存活效益。據此觀察，後來的研究都以 EGFR-TKIs 對特殊族群 (未抽菸、EGFR 突變肺腺癌) 的療效做評估⁵。

Gefitinib 的療效在 IPASS (Iressa Pan-Asian Study) 研究中得到證實，共收納1,217晚期肺腺癌、未吸煙或少吸菸的亞洲人，隨機分派至 gefitinib 或 carboplatin/paclitaxel (CP) 作第一線治療。結果顯示，PFS 於使用 gefitinib 的病人效果比 CP 組較好 (12個月無疾病進展存活期 24.9% vs. 6.7%，疾病惡化 Hazard Ratio (HR) 0.74，95% Confidence Interval (95% CI) 0.65-0.85)，而在 OS 則無統計上的差異 (中值存活期18.8 個月vs. 17.4 個月，死亡 HR 0.90，95% CI 0.79-1.02)⁶。

Gefitinib 用於 EGFR 突變也有療效，在此試驗中，有437個病人以生物標記方式分析 EGFR 突變狀態，發現437個病人中約有60%有 EGFR 突變，當中96%不是在 exon 19就是在 exon 21 L858R 位置發生突變。Gefitinib 組比 CP 組，PFS 在 gefitinib 組明顯延長 (中值存活期9.5個月vs. 6.3 個月， 疾病惡化 HR 0.48，95% CI 0.36-0.64)，但 OS 沒有明顯增加，用於沒有 EGFR 突變的病人 gefitinib 效果比 CP 差 (中值生存期1.5個月 vs. 6.5個月， 疾病惡化 HR 2.85，95% CI 2.05-3.95)，但兩組 OS 也無統計上的意義 (中值存活期11.2 個月vs.12.7個月，死亡 HR 1.18)⁶。

Erlotinib 的作用機轉和 gefitinib 相同，也對 EGFR 突變者特別有效。在 OPTIMAL 臨床試驗，收納了154位中國病人，隨機分派至 erlotinib 與 gemcitabine/carboplatin (GC)，PFS 在 erlotinib 組病人明顯比 GC 組較長 (13.1個月 vs. 4.6個月，疾病惡化 HR 0.16，95% CI 0.10-0.26)⁷。目前 gefitinib 與 erlotinib 已成為第一線治療晚期 NSCLC 以及 EGFR 過度活化或者突變者。

肆、EGFR-TKIs 抗藥性

雖然第一代 EGFR-TKIs 已被證實對 NSCLC 有不錯療效，但仍有30%病人對第一代 EGFR-TKIs 產生抗藥性，目前對造成抗藥性的原因並不清楚，推測與繼發性 EGFR 突變與 MET 致癌基因的擴增有關。繼發性EGFR 突變最見常為在790位置 (T790M) 以 methionine 取代 threonine，進而造成 EGFR 的構形改變而產生抗藥性；MET 致癌基因的擴增 (amplification)，也會造成 EGFR-TKs (gefitinib，erlotinib) 約5-20%的抗藥性，有些 MET 致癌基因擴增的病人也同樣有繼發性 T790M 突變⁸，所以目前 afatinib 的上市改善了第一代藥品抗藥性的問題。

伍、第二代 EGFR-TKIs (Afatinib)

Afatinib 可以向下調節 ErbB 的訊息傳遞，藉由在 EGFR，HER2，HER4 kinase domains 不可逆共價結合，導致不可逆地抑制 tyrosine kinase 自我磷酸化。也可阻斷 HER3磷酸化轉移，導致細胞內訊息無法傳遞，進而抑制腫瘤生長或使腫瘤消退。由於共價結合的因素，讓第二代 EGFR-TKIs 比第一代更具對抗 T790M 突變或其他的突變活性。

在2014年 American Society of Clinical Oncology (ASCO) 會議中，報導了將兩個第三期試驗 LUX-Lung 3及 LUX-Lung 6的資料合併分析後的結果，共631的病人，在 afatinib 組與化學治療組相比整體存活率的中位數顯著增加27 vs. 24個月，HR 0.81，95% CI 0.66-0.99⁹。在突變次分組分析，exon 19 缺損的病人中，PFS 與 OS 在 afatinib 組都有顯著改善，但在 L858R 突變組中，雖然 PFS 在 afatinib 組都有顯著改善 (3.3個月vs. 1.1個月，P < 0.0001)，但 OS 則無顯著差異¹⁰。因此美國 FDA 在2013年7月核准 afatinib 上市，適用於在 exon 19基因缺陷或 exon 21 (L858R) 位置發生突變之非小細胞肺癌病人。目前台灣所核准之適應症為『適用於具有 EGFR-TK 突變之局部晚期或轉移性之非小細胞肺癌 (NSCLC) 患者之第一線治療』，afatinib 與其他兩種 EGFR-TKIs 的比較及療效研究 (表一~二)。在 LUX-Lung 1研究 afatinib 用於第一或二線治療失敗且又以 erlotinib/gefitinib 治療12週產生疾病惡化的晚期 NSCLC 的療效，Afatinib 的中位數 PFS 比安慰劑顯著延長，但兩者在 OS 並無顯著差異¹¹。

 

表一 Afatinib、erlotinib 及 gefitinib 的比較¹³

 

 

因目前並未有針對 EGFR-TKIs 之間療效作用 head to head 比較的研究；但在一個統合分析研究比較 EGFR-TKIs 用於晚期 NSCLC 且有 EGFR 活化突變的病人，此研究收納8個隨機第三期臨床試驗，gefitinib、erlotinib、afatinib 分別與化學治療比較其 PFS 與 OS 皆有顯著差異，然而比較 erlotinib 與 gefitinib、afatinib 與 gefitinib、erlotinib 與 afatinib 其 PFS 與 OS 則無顯著差異¹²。副作用方面，EGFR-TKIs 的副作用差異不大，常見為腹瀉、紅疹、口腔炎、甲溝炎及皮膚乾躁，其中以 afatinib 發生比例為最高 (表三)。

 

表三 Afatinib、 erlotinib 及 gefitinib 常見副作用發生與 ≧ Grade 3比例比較¹⁰

 

陸、結論

許多研究顯示 EGFR 活化突變若使用 EGFR-TKIs 的 PFS、OS 及病人生活品質皆比化學療法好，儘管可以依臨床判斷推測是否有 EGFR 突變 (未抽菸、女性、腺癌、亞洲人)，但仍建議在新診斷為第四期 NSCLC 的病人應先依腫瘤的分子與組織學特徵，並且檢測腫瘤組織 EGFR 突變。如在基因檢測前，病人可接受化學治療者，則先以化學治療為優先，當有基因檢測報告結果再依結果決定治療方式 (圖一)。根據基因檢測結果選擇藥品作治療，若檢測結果 EGFR 未發生突變，則以化學治療為優先；若檢測結果 EGFR 發生突變，又可依據突變位置做藥品的選擇，如在 exon 19與 exon 21發生突變可選擇 gefitinib 或 erlotinib 治療，gefitinib 用於無抽菸、女性、腺癌及亞洲人療效較佳；而 erlotinib 用於抽菸、男性及非腺癌較具療效；待 gefitinib 或 erlotinib 治療治療失敗後或突變位置在 exon 20則可改用 afatinib。當病人已使用化學療法，可待疾病惡化時，再開始給予標靶治療。