摘要

比薩症候群 (pisa syndrome, PS)，為一種罕見的急性或遲發性肌張力障礙 (pleurothotonus)，它的特點是張力障礙和異常而持續的不隨意肌的收縮，最常發生於長期使用典型抗精神病藥物治療，也有人使用非典型抗精神病藥物而導致。據我們所知，常見引起比薩症候群的藥物有許多種，但因使用 clozapine 引起比薩症候群的案例報告非常少。

本文描述為一位44歲的女性長期使用高劑量 clozapine 500 mg 治療之個案，發生頭、身體、腰部嚴重左傾斜 (接近90度)，疑似引起比薩症候群之案例報告。我們首先逐漸減少 clozapine 的劑量減至100 mg，使異常姿勢逐漸改善，同時再投予抗膽鹼藥物，病人的肌張力障礙反應在3到4週內完全緩解。長期使用 clozapine 患者有發生比薩症候群症的風險，雖然發生率極為罕見，但由於其特徵明顯，在使用時應謹慎小心。

關鍵字： 比薩症候群、肌張力障礙、pisa syndrome、pleurothotonus、clozapine

壹、前言

第一例比薩症候群病人於1972年被瑞典神經學家 Ekbom 等人發現，病人為年老女性患有早老性癡呆症¹。比薩症候群為一種罕見急性或遲發性肌張力障礙 (pleurothotonus)，主要由於 dopamine 路徑阻斷所導致。比薩症候群常見的身體病症是一側軀幹屈曲強直，且頭偏向一側，上身歪斜，讓人聯想到比薩斜塔，故名「比薩症候群」。比薩症候群主要確診的基本症狀包括：軀幹肌張力持續性障礙、脊椎歪曲一側且輕度向後，身體其他部位無張力異常，輔助確診的症狀包括走路姿勢體態異常，當造成體態異常之原因去除後即可獲得改善²。造成比薩症候群的危險因子，包括長期給藥或使用高劑量的典型或非典型抗精神病藥物。

文獻指出比薩症候群的發生，通常為精神科藥品長期使用所致，一般藥物在使用3-6個月以後會趨於穩定治療，但可能由於多巴胺受體長時間受到抑制，多巴胺或血清素、正甲腎上腺素等神經傳導物質系統不平衡，以及多巴胺受體過度敏感 (hypersensitivity)，進而導致比薩症候群的發生²。臨床上除了典型、非典型精神藥物，其他也會引起比薩症候群之不良反應的藥物包括，抗憂鬱藥 (如 amitriptyline)、止吐藥 (如 droperidol)、阿茲海默症藥品 (如 donepezil)^4-6。女性和老年患者器質性腦症候群也有可能造成比薩症候群，器質性腦症候群是大腦中的物理變化而導致神經功能障礙，如阿茲海默症和帕金森氏症³。

Stübner (2000) 2項針對1990至1997年間多中心藥品安全性監測，研究45000例精神病人群中，比薩症候群的發生率佔所有群體的0.04%，好發於女性，男女比例在1：2和1：3之間，患者的年齡範圍廣泛，從10到80歲 (平均55歲) 皆有可能，老人發生的機率相對較高^5,6。

貳、病例報告

一位44歲單身女性個案，身高158公分，體重 50公斤，沒有抽菸、使用毒品、慢性病及藥物過敏記錄，17歲開始發病，醫師診斷為妄想型精神分裂症 (paranoid schizophrenic disorders)，主要問題為幻聽、幻視、被害妄想、自語、攻擊。長期接受 clozapine 治療 (表一)。個案於2014年1月9日主訴近日頭、身體、腰部左傾嚴重接近90度，夜間睡眠易醒，嚴重影響生活。經醫師評估後，調整藥物劑量，由 clozapine 500 mg/d 以及 quetiapine 100 mg/d，改為 clozapine 400 mg/d、quetiapine 200 mg/d、clonazepam 2 mg/d，個案住院期間血液檢查數據為：平均紅血球血紅素濃度32 g/dL、血小板計數142 (表二)，由於血紅素計數數值偏低，未排除內出血之可能性，執行糞便潛血檢查。1月10日症狀未見改善，出現上半身歪斜症狀，軀幹傾斜超過45度，給予注射針劑 biperiden 5 mg 並將口服 biperiden 6 mg/d 改為 biperiden 12 mg/d 以緩解副作用，1月13日個案自訴身體傾斜症狀有改善，經主治醫師評估後，再給予注射針劑 biperiden 5 mg，並將 clozapine 劑量調降為350 mg/d，1月15日主治醫師給予注射針劑 biperiden 5 mg，並將口服 biperiden 12 mg 改為 biperiden 8 mg/d，clozapine 劑量調降為300 mg/d，quetiapine 200 mg/d 調升為400 mg/d，並增加 amantadine 200 mg/d，1月17日個案夜間夜眠中斷如廁，行走過程身體仍會左傾斜，護理人員衛教病人站壁幫助身體傾斜症狀改善，醫師將 clozapine 的劑量慢慢減少至200 mg/d，quetiapine 400 mg/d 調升為600 mg/d、clonazepam 2 mg/d 調整為4 mg/d，1月30日 clozapine 劑量調降為100 mg/d，quetiapine 劑量調整為800 mg/d，隨著 clozapine 慢慢減量並將藥品更換為 quetiapine，身體傾斜症狀明顯改善，比薩症候群症狀逐漸消失，1月30日糞便檢查正常，排除內出血可能，2月4日觀察病人症狀完全恢復病情已穩定。從 clozapine 減少劑量及給予抗膽鹼藥物後，比薩症候群症狀需3到4週時間才能消退。本案例經藥物不良反應評估 (Naranjo score) 後為5分 (表三)，有可能為長期使用 clozapine 所引起之藥品不良反應。

 

 

參、討論

一般 clozapine 引起的副作用中，發生比例大於10%的有心博過速、嗜睡、頭暈、便祕、體重增加、腹瀉、流口水及尿失禁等症狀發生，白血球減少的發生率佔1至10%，而顆粒性白血球減少和肌張力障礙 (pleurothotonus) 的發生率小於1% (表四)。美國 FDA 不良反應報告系統 (FDA Adverse Event Reporting System, FAERS) 2004年第一季Q1至2012年Q3第3季相關藥物報告顯示，clozapine 通報的藥物不良反應中，肌張力障礙 (pleurothotonus) 反應佔0.06%。長時間使用抗精神病藥物引起的比薩症候群症狀，可透過減少抗藥物用量或停藥，使其導致的異常姿勢逐步改善，其次是使用抗膽鹼藥物緩解症狀。投予抗膽鹼藥物，已被證實可以改善約40%肌張力障礙比薩症候群症狀，使用抗膽鹼藥物後，肌張力障礙反應可完全在3到4週內解決^4,7。

 

表四 Clozapine 常見副作用

 

個案於2012.12-2014.01使用 clozapine 500 mg 約14個月，發生比薩症候群後，clozapine 的劑量逐漸減少至100 mg，改以 quetiapine 劑量由100 mg 逐漸增加至800 mg 治療，並連續施打3天 biperiden 針劑以及給予口服 biperiden 後，肌張力障礙反應在3週內緩解，因此可確定為使用 clozapine 所引起之不良反應。

由類似案例之文獻查詢 (表五) 的分析可知，長期且高劑量服用 clozapine 者引起的比薩症候群，治療時間較長，約3-4週。Clozapine 允許的最大劑量為900毫克/天，但越來越多不良事件，常見於劑量超過450毫克/天，建議 clozapine 應從最小致效劑量開始使用，或是合併其他抗精神病藥物，由於 clozapine 突然停藥會導致戒斷症狀，減量時須逐漸減少 (於一到兩個星期慢慢減量)^8,9。

 

表五 造成 Pisa Syndrome 的文獻案例

 

肆、結論

發生比薩症候群的危險因子包括女性、高齡、器質性腦損傷、長期使用或使用高劑量的典型或非典型抗精神病藥物。目前治療比薩症候群症狀方式是減少抗精神病藥物用量或停藥，其次是投予抗膽鹼藥物。雖然發生比薩症候群症狀的比率極為罕見，但由於會嚴重影響病人生活，在精神科藥品使用上應採取謹慎小心的態度。