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Vol. 31 No.2
Jun. 30 2015
中華民國一○四年六月三十日出版

疑似 Clozapine 引起 Pisa Syndrome


衛生福利部草屯療養院藥劑科藥師
曾秋玉、陳稚唯、許乃方、古貞庭

摘要

比薩症候群 (pisa syndrome, PS),為一種罕見的急性或遲發性肌張力障礙 (pleurothotonus),它的特點是張力障礙和異常而持續的不隨意肌的收縮,最常發生於長期使用典型抗精神病藥物治療,也有人使用非典型抗精神病藥物而導致。據我們所知,常見引起比薩症候群的藥物有許多種,但因使用 clozapine 引起比薩症候群的案例報告非常少。

本文描述為一位44歲的女性長期使用高劑量 clozapine 500 mg 治療之個案,發生頭、身體、腰部嚴重左傾斜 (接近90度),疑似引起比薩症候群之案例報告。我們首先逐漸減少 clozapine 的劑量減至100 mg,使異常姿勢逐漸改善,同時再投予抗膽鹼藥物,病人的肌張力障礙反應在3到4週內完全緩解。長期使用 clozapine 患者有發生比薩症候群症的風險,雖然發生率極為罕見,但由於其特徵明顯,在使用時應謹慎小心。

關鍵字: 比薩症候群、肌張力障礙、pisa syndrome、pleurothotonus、clozapine

壹、前言

第一例比薩症候群病人於1972年被瑞典神經學家 Ekbom 等人發現,病人為年老女性患有早老性癡呆症1。比薩症候群為一種罕見急性或遲發性肌張力障礙 (pleurothotonus),主要由於 dopamine 路徑阻斷所導致。比薩症候群常見的身體病症是一側軀幹屈曲強直,且頭偏向一側,上身歪斜,讓人聯想到比薩斜塔,故名「比薩症候群」。比薩症候群主要確診的基本症狀包括:軀幹肌張力持續性障礙、脊椎歪曲一側且輕度向後,身體其他部位無張力異常,輔助確診的症狀包括走路姿勢體態異常,當造成體態異常之原因去除後即可獲得改善2。造成比薩症候群的危險因子,包括長期給藥或使用高劑量的典型或非典型抗精神病藥物。

文獻指出比薩症候群的發生,通常為精神科藥品長期使用所致,一般藥物在使用3-6個月以後會趨於穩定治療,但可能由於多巴胺受體長時間受到抑制,多巴胺或血清素、正甲腎上腺素等神經傳導物質系統不平衡,以及多巴胺受體過度敏感 (hypersensitivity),進而導致比薩症候群的發生2。臨床上除了典型、非典型精神藥物,其他也會引起比薩症候群之不良反應的藥物包括,抗憂鬱藥 (如 amitriptyline)、止吐藥 (如 droperidol)、阿茲海默症藥品 (如 donepezil)4-6。女性和老年患者器質性腦症候群也有可能造成比薩症候群,器質性腦症候群是大腦中的物理變化而導致神經功能障礙,如阿茲海默症和帕金森氏症3

Stübner (2000) 2項針對1990至1997年間多中心藥品安全性監測,研究45000例精神病人群中,比薩症候群的發生率佔所有群體的0.04%,好發於女性,男女比例在1:2和1:3之間,患者的年齡範圍廣泛,從10到80歲 (平均55歲) 皆有可能,老人發生的機率相對較高5,6

貳、病例報告

一位44歲單身女性個案,身高158公分,體重 50公斤,沒有抽菸、使用毒品、慢性病及藥物過敏記錄,17歲開始發病,醫師診斷為妄想型精神分裂症 (paranoid schizophrenic disorders),主要問題為幻聽、幻視、被害妄想、自語、攻擊。長期接受 clozapine 治療 (表一)。個案於2014年1月9日主訴近日頭、身體、腰部左傾嚴重接近90度,夜間睡眠易醒,嚴重影響生活。經醫師評估後,調整藥物劑量,由 clozapine 500 mg/d 以及 quetiapine 100 mg/d,改為 clozapine 400 mg/d、quetiapine 200 mg/d、clonazepam 2 mg/d,個案住院期間血液檢查數據為:平均紅血球血紅素濃度32 g/dL、血小板計數142 (表二),由於血紅素計數數值偏低,未排除內出血之可能性,執行糞便潛血檢查。1月10日症狀未見改善,出現上半身歪斜症狀,軀幹傾斜超過45度,給予注射針劑 biperiden 5 mg 並將口服 biperiden 6 mg/d 改為 biperiden 12 mg/d 以緩解副作用,1月13日個案自訴身體傾斜症狀有改善,經主治醫師評估後,再給予注射針劑 biperiden 5 mg,並將 clozapine 劑量調降為350 mg/d,1月15日主治醫師給予注射針劑 biperiden 5 mg,並將口服 biperiden 12 mg 改為 biperiden 8 mg/d,clozapine 劑量調降為300 mg/d,quetiapine 200 mg/d 調升為400 mg/d,並增加 amantadine 200 mg/d,1月17日個案夜間夜眠中斷如廁,行走過程身體仍會左傾斜,護理人員衛教病人站壁幫助身體傾斜症狀改善,醫師將 clozapine 的劑量慢慢減少至200 mg/d,quetiapine 400 mg/d 調升為600 mg/d、clonazepam 2 mg/d 調整為4 mg/d,1月30日 clozapine 劑量調降為100 mg/d,quetiapine 劑量調整為800 mg/d,隨著 clozapine 慢慢減量並將藥品更換為 quetiapine,身體傾斜症狀明顯改善,比薩症候群症狀逐漸消失,1月30日糞便檢查正常,排除內出血可能,2月4日觀察病人症狀完全恢復病情已穩定。從 clozapine 減少劑量及給予抗膽鹼藥物後,比薩症候群症狀需3到4週時間才能消退。本案例經藥物不良反應評估 (Naranjo score) 後為5分 (表三),有可能為長期使用 clozapine 所引起之藥品不良反應。

 

表一 住院期間用藥紀錄

 

表二 住院期間檢驗數值

 

表三 Clozapine 藥物不良反應評估表 (Naranjo Algorithm scale)

 

參、討論

一般 clozapine 引起的副作用中,發生比例大於10%的有心博過速、嗜睡、頭暈、便祕、體重增加、腹瀉、流口水及尿失禁等症狀發生,白血球減少的發生率佔1至10%,而顆粒性白血球減少和肌張力障礙 (pleurothotonus) 的發生率小於1% (表四)。美國 FDA 不良反應報告系統 (FDA Adverse Event Reporting System, FAERS) 2004年第一季Q1至2012年Q3第3季相關藥物報告顯示,clozapine 通報的藥物不良反應中,肌張力障礙 (pleurothotonus) 反應佔0.06%。長時間使用抗精神病藥物引起的比薩症候群症狀,可透過減少抗藥物用量或停藥,使其導致的異常姿勢逐步改善,其次是使用抗膽鹼藥物緩解症狀。投予抗膽鹼藥物,已被證實可以改善約40%肌張力障礙比薩症候群症狀,使用抗膽鹼藥物後,肌張力障礙反應可完全在3到4週內解決4,7

 

表四 Clozapine 常見副作用

 

個案於2012.12-2014.01使用 clozapine 500 mg 約14個月,發生比薩症候群後,clozapine 的劑量逐漸減少至100 mg,改以 quetiapine 劑量由100 mg 逐漸增加至800 mg 治療,並連續施打3天 biperiden 針劑以及給予口服 biperiden 後,肌張力障礙反應在3週內緩解,因此可確定為使用 clozapine 所引起之不良反應。

由類似案例之文獻查詢 (表五) 的分析可知,長期且高劑量服用 clozapine 者引起的比薩症候群,治療時間較長,約3-4週。Clozapine 允許的最大劑量為900毫克/天,但越來越多不良事件,常見於劑量超過450毫克/天,建議 clozapine 應從最小致效劑量開始使用,或是合併其他抗精神病藥物,由於 clozapine 突然停藥會導致戒斷症狀,減量時須逐漸減少 (於一到兩個星期慢慢減量)8,9

 

表五 造成 Pisa Syndrome 的文獻案例

 

肆、結論

發生比薩症候群的危險因子包括女性、高齡、器質性腦損傷、長期使用或使用高劑量的典型或非典型抗精神病藥物。目前治療比薩症候群症狀方式是減少抗精神病藥物用量或停藥,其次是投予抗膽鹼藥物。雖然發生比薩症候群症狀的比率極為罕見,但由於會嚴重影響病人生活,在精神科藥品使用上應採取謹慎小心的態度。

 

 

Suspected Clozapine-Induced Pisa Syndrome

Chiu-Yu Tseng, Nai-Fang Hsu, Chih-Wei Chen, Chen-ting Ku
Tsaotun Psychiatric Center, Ministry of Health and Welfare

Abstract

Pisa syndrome (PS), a rare acute or tardive pleurothotonus, is characterized by dystonia and abnormal and sustained involuntary muscle contraction. PS occurs due to prolonged exposure to antipsychotic drugs (which may also be referred to as neuroleptics). According to researches, Clozapine-induced PS is rare.

This article describes a 44-year-old woman occurred severe left tilting(closing 90o) head, body, and waist under high dose Clozapine (500 mg/d) treatment. We began to reduce the dose of Clozapine to 100 mg/d progressively to improve abnormal posture, and give anticholinergic drug which is proved to improve about 40% pleurothotonus. Eventually, The PS was resolved in 3 to 4 weeks.

Long-term treatment of Clozapine may be a risk factor of PS, in spite of a rare occurance. However, because of the obvious trait, we shall deal with psychoactive drug carefully.

 

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