利尿劑常用在心臟、腎臟衰竭的病人以改善水腫及寡尿的症狀，bumetanide 的效價為 furosemide 的40倍，可用於對 furosemide 反應不佳或過敏的病人，文獻證實，當給予相同劑量的藥品連續輸注較間歇性給藥來得有效，因此，重症病人常使用 bumetanide 連續輸注來增加尿液的排除，以改善體液過度負荷帶來的影響。Bumetanide 曾有嚴重的骨骼肌肉症狀不良反應的報告，且與劑量相關。根據過去的研究，此類不良反應通常發生在連續輸注給藥後24小時內，停藥後12-72小時內症狀緩解，且通常使用相對高劑量 (≧ 1-2 mg/hr)。本文利用新北市某醫學中心不良反應通報系統資料庫，回顧使用 bumetanide 發生不良反應的案例報告，對患有肌肉骨骼症狀的患者分析其特點。在2010年1月1日到2012年10月31日間，共有三個使用 bumetanide 連續輸注後發生嚴重肌肉疼痛的案例，症狀發生於給藥後24小時，停藥後24小時內獲得緩解，其中兩個案例再給予口服或間歇性給予較低劑量的 bumetanide 時，無相關的不良反應發生。Bumetanide 相關的骨骼肌肉不良反應很少見，因此症狀與藥物相關性常被忽略，建議對於使用 bumetanide 連續輸注的病人，應監測其相關不良反應是否發生，必要時可更換成 furosemide 或以連續性腎臟替代療法 (continuous renal replacement therapy, CRRT) 治療。

關鍵字：bumetanide continuous infusion、myalgia、musculoskeletal reaction

壹、前言

Bumetanide 為環利尿劑的一種，作用於亨利氏環的上行支，於近曲小管亦有作用。臨床上常使用環利尿劑來改善病人水腫、寡尿等情形，其中以 furosemide 及 bumetanide 最常被使用。Bumetanide 的效價為 furosemide 的40倍，可用於對 furosemide 反應不佳或過敏的患者。過去的研究顯示，給予劑量相同的利尿劑時，使用連續輸注方式相較於間歇性給藥可排除更多尿量及電解質，連續輸注方式常見劑量為 furosemide 10-20 mg/hr 或 bumetanide 0.5 mg/hr¹。Bumetanide 曾被報告過的肌肉骨骼相關不良反應包括關節痛 (arthralgia)、抽筋 (cramp)、肌肉疼痛 (myalgia)、肌肉壓痛 (muscular tenderness)、虛弱無力等²。本文利用新北市某醫學中心的藥物不良反應通報系統資料庫，回顧2010年1月1日到2012年10月31日與 bumetanide 相關的不良反應，分析發生 bumetanide 相關肌肉疼痛案例病人的特點。

貳、案例報告

個案一是一位54歲男性，身高178公分，體重90公斤，診斷為急性腎衰竭、ST 段上升型心肌梗塞 (ST elevation myocardial infarction) 及冠狀動脈疾病 (CAD 2VD) 伴隨心因性休克。接受心肺腦復甦術 (cardiopulmonary-cerebral resuscitation, CPCR)，並使用葉克膜 (extra-corporeal membrane oxygenation, ECMO) 及主動脈內氣球幫浦 (intra-aortic balloon pump, IABP)。個案於住院期間曾使用過 bumetanide 2 mg IVD QD、BID、Q8H，使用期間無不良反應發生。2011年8月29日因嚴重肺水腫、呼吸困難及寡尿入住心臟血管加護病房，上午9:00給予2 mg bumetanide IV push，14:00開始使用 bumetanide 2 mg/hr IV pump infusion。於8月30日早晨，病人抱怨全身痠痛，尤其碰觸皮膚時疼痛加劇。9:42調整藥品為 furosemide 20 mg Q8H IV，停用 bumetanide 後疼痛情況獲得改善，於8月31日追蹤時疼痛已緩解。由於病人對 furosemide 反應不佳，8月31日會診腎臟科，醫師建議使用連續性靜脈血液過濾 (continuous veno-venous hemofiltraton, CVVH) 合併 bumetanide 由低劑量1 mg BID (PO) 開始使用，9月3日將 bumetanide 加量至2 mg BID (PO)，使用後無肌肉疼痛的情形發生。患者之檢驗值及用藥紀錄 (表一及表二)。

 

 

個案二為41歲女性，曾懷孕3次並生產2次 (G3P2A0)，過去沒有其他病史及長期用藥史。2012年2月1日使用 RU-486做藥物流產，在2月5日晚間11點在家時突然呼吸困難、意識改變送至急診，診斷為急性肺栓塞、伴隨心肺衰竭而接受心肺腦復甦術及葉克膜支持。住院期間因心臟衰竭、尿量減少及肺水腫於2月10日開始給予 furosemide 治療，使用後病人仍有寡尿情形且 creatinine 值仍持續爬升，於2月13日改用 bumetanide 連續輸注，期望能增加尿量、改善肺水腫及腎功能，11:00病人尿量50 mL/hr，於12:00開立 bumetanide 1 mg/hr 連續輸注。16:00因前一個小時尿量僅有40 mL，增加 bumetanide 用量為2 mg/hr IVD。隔日 (2/14) 早晨8:00醫師查房時發現病人有嚴重肌肉酸痛，尤其被碰觸時會劇烈疼痛，當日10:00停用 bumetanide，改用 furosemide titration (20 mg/hr) 合併 CVVH 治療，下午病人已無觸碰疼痛的主訴。此個案在連續輸注 bumetanide 後約12小時發生嚴重肌肉疼痛，停藥後約8小時疼痛緩解。患者之檢驗值及用藥紀錄 (表三及表四)。

 

 

個案三是罹患風濕性心臟病 (rheumatic heart disease) 的54歲女性，個案在1984年接受過二尖瓣置換手術 (mitral valve replacement, MVR)，因鬱血性心衰竭長期使用口服 furosemide。2011年11月9日入院接受二尖瓣置換手術、並進行主動脈瓣置換 (aortic valve replacement, AVR) 及三尖瓣的置換 (tricuspid valve replacement, TVR)，住院期間仍持續使用口服利尿劑包括 furosemide、bumetanide、trichlormethiazide 等。12月23日因尿量減少，將 bumetanide 改為靜脈注射，用量由1 mg QD (PO) 2 mg BID IVD (12/23) 2 mg TID IVD (12/24)，並逐漸加大劑量至12 mg QD IV titration (12/25)。個案於12月26日抱怨全身痠痛，當天更換為 furosemide，使用後未再抱怨疼痛。但因病人對 furosemide 反應不佳，2012年2月2日及3日再次開立 bumetanide 2mg Q12H 靜脈注射，但無肌肉疼痛的情形再發生。2月12日出院帶藥 furosemide 40 mg QID、bumetanide 1 mg QD PRN 使用。患者之檢驗值及用藥紀錄 (表五及表六)。

 

 

參、結果

新北市某醫學中心的藥物不良反應通報系統每年大約有300個案件，2012、2013年 ADR 案件統計以抗微生物製劑及消炎止痛藥品比例最高 (圖一)，通報的症狀約有50%為皮膚黏膜系統症狀，而骨骼肌肉系統症狀約佔年通報案件的2% (圖二及圖三)。2010年間無 bumetanide 相關不良反應的案例報告，2011年及2012年各有四件通報案例，占當年度通報比例的1.31%及1.5%。過去曾發生的不良反應症狀包括肌肉疼痛、腹瀉、搔癢、呼吸短促及抽筋，其中肌肉疼痛的案例佔37.5%，這些肌肉痠痛的案件來源為心臟內科加護病房；經藥師介入並至心血管加護病房宣導 bumetanide 藥物不良反應事件發生的可能性後，追蹤2013年並無相關不良反應的通報。本篇所列三名使用 bumetanide 導致肌肉疼痛的案例，雖然皆因為不同的診斷入院，但都因為急性腎衰竭造成的寡尿及白蛋白低下接受 bumetanide 連續輸注治療，其中兩位心臟衰竭並使用葉克膜的病人，出現腎功能惡化的情形 (serum creatinine 分別由1.25 mg/dL 上升至1.7 mg/dL；3 mg/dL 上升至5.98 mg/dL)。所有病例都是在使用 bumetanide 連續輸注後發生肌肉疼痛的症狀，輸注速率為0.5-2 mg/hr，且在停止 bumetanide 輸注並更換為 CVVH 或 furosemide 後24小時內症狀緩解。

肆、討論

利尿劑常用在心臟、腎臟衰竭的病人改善水腫及寡尿的症狀，其中又以環利尿劑的使用頻率最高，bumetanide 的效價為 furosemide 的40倍，可用於對 furosemide 反應不佳或過敏的病人，文獻證實，給予相同劑量的藥品連續輸注較間歇性給藥來得有效，因此，重症病人常使用 bumetanide 連續輸注來增加尿液的排除以改善體液過度負荷帶來的影響。過去的資料顯示，bumetanide 最常見的副作用為肌肉痙攣 (< 1.1%)、頭暈 (1.1%)、凝血時間異常 (0.8%)、低血壓 (0.8%)、噁心 (0.6%)、頭痛 (0.6%)，其他較少見的不良反應包括皮膚搔癢 (0.4%)、虛弱 (0.2%)、肌肉疼痛 (0.2%)、紅疹 (0.2%)等³。新北市某醫學中心 ADR 案件統計發現，最常見的藥品為抗微生物製劑及消炎止痛藥品 (圖一)，症狀則以皮膚黏膜症狀的案件數最多 (圖二及圖三)，回顧2012年1月1日到2012年8月31日間，67個因寡尿而使用 bumetanide 連續輸注的心血管外科病人中有41.8%的病人使用高劑量 bumetanide：1 mg/hr (31.3%)，1.5 mg/hr (3%)，2 mg/hr (7.5%)。 Bumetanide 的肌肉疼痛不良反應較少見，其潛在的風險容易被忽略；文獻搜尋顯示，因鬱血性心衰竭使用 bumetanide 連續輸注的病人中，有23.5%的病人發生嚴重的肌肉骨骼不適症狀，輸注速率多為1-2 mg/hr，症狀通常在用藥後2-4小時內發生，停藥後12-72小時內症狀緩解，這些不良反應與腎功能衰竭、低白蛋白及電解質不平衡無絕對相關^4-6。回顧發生不良反應的三個案例，都接受過心血管手術合併心臟衰竭及急性腎衰竭，肌肉疼痛的症狀發生都在用藥後24小時，停藥後24小時內症狀緩解，其中兩個病人在不良反應發生前，曾使用過口服或間歇性靜脈給予較低劑量的 bumetanide，而在不良反應發生後，因對 furosemide 反應不佳，有再給予較低劑量的 bumetanide (≦ 4 mg/day)，但並無不適症狀發生。根據文獻及本院個案經驗，bumetanide 的骨骼肌肉不良反應，通常發生在使用相對高劑量 (0.5-2 mg/hr) 且以靜脈連續輸注方式給藥的病人，停藥後症狀會緩解，且再給予口服或較低劑量間歇性注射時無相同反應發生。

 

 

伍、結論

嚴重的骨骼肌肉症狀與劑量相關，且通常發生在靜脈連續輸注給藥後，心臟衰竭病人併發急性腎衰竭及寡尿而接受 bumetanide 連續輸注的病人，應小心監測病人是否出現相關的不適症狀，尤其是使用葉克膜支持的患者。如對於 furosemide 反應不佳而需使用 bumetanide 替代的病人，則建議由口服低劑量開始服用。另外，連續性腎臟替代療法 (continuous renal replacement therapy, CRRT) 可做為用藥後發生肌肉疼痛不良反應患者的替代療法，但此項治療需在醫療機構進行，且須有適合的透析儀器及環境，相對而言較具侵入性，在嚴重休克、凝血功能異常、顱內出血、顱內壓升高等病人身上須小心使用。雖然此骨骼肌肉的不良反應未進一步惡化產生其他併發症，但可能造成病人住院時間的延長及增加醫療費用的支出。