過去許多觀察研究數據都顯示，高密度脂蛋白 (HDL-C) 升高與降低心血管事件風險有關。本研究利用統合分析的方式來評估兩種上仍在臨床試驗階段的 CETP inhibitor-Evacetrapib 以及 Anacetrapib 的療效和安全性。數據顯示 Evacetrapib 以及 Anacetrapib 在於 HDL-C 濃度的上升和降低 LDL-C 濃度都的確是有其療效而且是顯著的；在安全性方面的數據，也顯示其安全性是足夠的。在文獻中還可發現 Evacetrapib 在對於 HDL-C 濃度的上升的作用最強，雖然目前對於心血管事件的發生率降低的數據仍嫌不足，但與安慰劑或 statin 類藥物相比，CETP inhibitor 作為單一療法或與 statin 類組合在升高 HDL-C、降低 LDL-C 確實有其療效，只是對心血管事件的影響需要更深入更進一步的研究。

關鍵字： 高血脂、Anacetrapib、Evacetrapib、CETP inhibitor、療效、安全性

壹、前言

儘管臨床上已有相當多元的介入處置可改變心血管危險因子，但心血管疾病 (cardiovascular disease, CVD) 仍是造成死亡的主因。過去的文獻均指出，除了過高的低密度脂蛋白膽固醇以外，三酸甘油酯過高合併高密度脂蛋白膽固醇過低，也是罹患心血管疾病的重要危險因子。因此近幾年來，陸陸續續有研究學者在研發使高密度脂蛋白上升的新藥－膽固醇脂質轉運蛋白抑制劑 (Cholesteryl ester transfer protein inhibitor , CETP inhibitor) 上市，藉著此類新藥單獨或搭配 HMG-Co A reductase 抑制劑 (statin 類) 的使用，使高密度脂蛋白升高來調整血中膽固醇¹。

貳、研究方法

本研究利用統合分析的方式來評估兩種上仍在臨床試驗階段的 CETP inhibitor –Evacetrapib 以及 Anacetrapib 的療效和安全性^2-6。運用 MEDLINE，PUBMED 等資料庫進行搜索，納入關鍵字 Anacetrapib OR Evacetrapib OR CETP inhibitor 並限制條件為隨機控制試驗 (RCT-Randomized Controlled Trial)，評讀後再利用嚴格的列入條件 (inclusion) 和排除條件 (exclusion) 標準來挑選 (圖一)。最後由343篇中挑選出5篇符合條件的文獻，以軟體 RevMan 分別使用固定式模型 (fixed-effects model) 以及隨機式模型 (random-effects model) 進行統合分析，再利用森林圖 (forest plot)、漏斗圖 (funnel plot) 的解讀，評估單獨使用或與標準的降膽固醇藥物－statin 類併用，其治療血脂異常的有效性以及安全性。

  

 

圖一 嚴格的列入條件 (inclusion) 和排除條件 (exclusion) 標準

 

參、結果

一、高密度脂蛋白 (HDL-C) 上升的比較

首先將納入的5個隨機對照試驗之個別研究所提供的結果，利用 Review Manager (RevMan) 作分析。HDL-C 上升的比較結果：對於 CETP inhibitor－Anacetrapib 或 Evacetrapib 合併 statin 類藥物或單獨使用之兩種用藥治療前基礎 HDL-C 及給藥治療後最終 HDL-C 的上升數據，分別將兩組的數據鍵入表格中。利用個別兩組的使用前及使用後的 HDL-C，分別求出平均值差及標準差。利用統計分析公式帶入表格加以計算，以求出兩組藥物分別 HDL-C 在5個研究中的 HDL-C 平均差及標準差。收錄5篇文獻樣本總計在 CETP inhibitor-Anacetrapib 或 Evacetrapib 單獨或合併使用 statin 類藥物組納入分析共1771人，安慰劑組或單純使用 statin 類藥物組共1739人。

統計軟體所得出的森林圖結果如 (圖二)。異質性檢定結果，顯示這些文獻為具有異質性的文獻 (異質性的P值 < 0.00001)，所得的總結果為1.2 (95%CI 1.34-1.06)，森林圖分析最終結果菱形圖並未跨越無效中線0，然而因為森林圖顯示異質性較高，所以我們捨棄固定效應模式 (fixed-effect model) 改用隨機分派模式 (random-effect model) 加以分析 (圖三)，所得的森林圖結果仍然是未跨越垂直中線，表示 CETP inhibitor 單獨或合併使用 statin 類藥物組的在提高 HDL-C 的效果上的確是優於安慰劑組或單純使用 statin 類藥物組的。

 

 

在漏斗圖的結果分析上 (圖四) 缺少左下角的區塊，可能是缺少樣本數過少或效果不明顯的研究。不過本研究來說，樣本數由多至少的文獻其實均包含在內，也有可能是因為收納文獻數不足所造成。一般來說，漏斗圖的橫軸表示效應大小，愈向右表示效應愈明顯，愈向左表示效應愈不明顯。縱軸代表研究中樣本數大小，樣本數愈大會愈往上，樣本數愈小則是會愈往下。所以左下角就是代表樣本數較少，效應又比較不明顯之研究發表，若是缺乏，就表示發表文獻上有所偏差，比較偏向有效應且樣本數大的文獻。本研究在此發現的不對稱的情況除了用可能是發表性誤差來解釋之外，也有可能是因為研究之間的異質性所造成的。而當研究之間的異質性相差較大，專家會建議當出現異質性過大的情況時，捨棄固定效應模式改用隨機分派模式加以分析 (圖三)⁷，本研究也同樣採取此方式，觀察是否會有不同的結果。在所得的總結果為13.44 (95%CI 10.58~16.31)，森林圖分析最終結果菱形圖同樣並未跨越無效中線0。

 

 

二、低密度脂蛋白 (LDL-C) 下降的比較

接下來對於 LDL-C 下降的比較，本論文同樣最後納入收錄的5個隨機對照試驗之個別研究。5篇文獻樣本總計在 CETP inhibitor－Anacetrapib 或 Evacetrapib 單獨或合併使用 statin 類藥物組納入分析共1874人，安慰劑組或單純使用 statin 類藥物組共1936人。

統計軟體所得出的固定效應模式森林圖結果如(圖五)，所得的總結果為 -1.44 (95%CI -1.58 ~ -1.31)；隨機分派模式如 (圖六)，分析最終結果菱形圖並未跨越無效中線0，顯示CETP inhibitor 單獨或合併使用 statin 類藥物組的在降低 LDL-C 的效果上的確是優於安慰劑組或單純使用 statin 類藥物組。在漏斗圖的結果分析上 (圖七) 顯示在 LDL-C 的下降數值比較中，CETP inhibitor 單獨或併用 statin 類藥物組與安慰劑組或單純給予 statin 類藥物組兩組在收錄文獻上缺少右下角的區塊，這主要是因為其單位設定的問題，因為設定為使用後的數值，因此其不對稱的情況是等同於 HDL-C 上升比較 (圖四) 的。本研究改用隨機分派模式加以分析 (圖六)，觀察是否會有不同的結果。在最終的結果為-6.9 (95%CI -9.61 ~ -4.9)，並未跨越無效中線，觀察出的結果是相同的。

 

 

三、不良反應的結果比較

由以往文獻可知，CETP inhibitor 可能的副作用為血壓的上升，此外還會有一些如過敏、紅疹、噁心、嘔吐等不良反應產生。雖然以往的臨床試驗似乎都顯示 Anacetrapib 或 Evacetrapib 所引發的藥物不良反應是低比例的，而且也無之前 Torcetrapib 所造成的血壓上升的副作用⁸，至研究的中後期，甚至發現同時服用 Torcetrapib 的那組死亡人數相較於另一組來的多，因此我們也希望藉由此次的分析收納文獻，觀察對於副作用比較上是否能有所結果可供參考。

我們從之前收納之5篇文獻中，發現其中只有2篇文獻有提供觀察的完整不良反應。我們將這兩篇中的研究結果以表格方式加以列出，再鍵入分析軟體加以分析，2篇文獻樣本總計在 CETP inhibitor 單獨或合併使用 statin 類藥物組納入分析共1042人，安慰劑組或單純使用 statin 類藥物組共1039人。

統計軟體所得出的固定模式森林圖結果如 (圖八)。異質性檢定結果，顯示這些文獻的異質性不顯著 (異質性的P值 = 0.56)，所得的總結果為1.11 (95% CI 0.86-1.43 )，total events 為141/129，其結果顯示跨越無效垂直中線，表示使用 CETP inhibitor 單獨或合併使用 statin 類藥物組與安慰劑組或單純使用 statin 類藥物組在使用上所發生的不良反應就統計上來看並無顯著差異。

 

 

漏斗圖結構上對稱 (圖九)，結果上顯示資料屬於完整，表示其偏差產生的情況不大，其在不良反應的分析效果上為較為準確，且可信度較高。

 

 

肆、敏感度分析

敏感度分析的主要目的是當抽掉一個或更多認為可能不適合的試驗⁹，得出的結果是應該要跟原本統計分析的總結果之間的差異性不大才對。將某些不合適的論文刪除後，利用合併效果是否更改，可藉以測試綜合性效果的穩定度。如果某篇論文被刪除後，造成剩餘論文的綜合性效果明顯改變，那麼就應該在論文的討論部分說明此篇論文對於整體綜合性效果的重要性。首先在 HDL-C 的上升比較中，我們將結果相差最大的幾組試驗抽掉，發現所得結果與總結果並無太大差異性 (1.57與1.2) (圖十)，也有統計學上顯著意義，治療仍偏向實驗組。而在 LDL-C 的下降比較中得到的結果與總結果相比，同樣沒有太大的差異 (-2.64與-1.44) (圖十一)，也有統計學上顯著意義，治療仍偏向實驗組。

 

 

伍、結論

CETP 在協調血脂水平中發揮著重要的作用，它與冠心症 (CHD) 的發生和發展密切相關，可能成為治療 CHD 的一個潛在的新靶標，因此其抑制劑即使遭遇到目前的困難，但其研發仍是具有廣闊的應用前景。CETP 基因依個人的差異¹⁰，可分為3種對偶型基因型，亦即 B1/B1、B1/B2及B2/B2。其中 B1/B1之基因分型與心血管疾病的發生有密切的關係，這類的人容易在血中出現較高的 LDL-C 及 VLDL-C 堆積在動脈血管內璧，間接造成血管堵塞以及硬化的現象。研究報告顯示，CETP 扮演著間接危險因子的角色，CETP 負責調節控制血漿中高密度脂蛋白 HDL-C 的轉換。而高指數的 HDL-C 則可降低患發心肌梗塞的機會，帶有 B2/B2基因分型的人有較高量的 HDL-C，而且 B2/B2基因分型的人比 B1/B1的人有較少患發心肌梗塞的機率。因此可以探討的部分仍是很多，想必 CETP inhibitor 所衍伸的治療機轉的確是激起了新的治療方針的火花。

致謝：感謝中山醫學大學附設醫院研究計畫經費補助 (CSH-2014-A-001)。