癲癇發作是腦部創傷後最常見的併發症之一，又分為早發型與晚發型兩種，腦創傷後7天內的癲癇發作為早發型，7天之後發作為晚發型。早發型與晚發型其預後與臨床處置有所不同。病人發生腦創傷後，若未給予抗癲癇藥品預防損傷後引發的癲癇發作，病人可能出現嚴重的癲癇重積現象，反而加重腦損傷部位的代謝性需求，導致腦組織的二次傷害。本文以文獻回顧之方式描述早發型或晚發型癲癇的危險因子、型態與使用抗癲癇藥品預防其發作的效果，其中在高風險或發生癲癇時可能增加顱內壓或造成身體傷害的病人，短時間 (7天內) 使用抗癲癇藥品對於預防創傷性腦損傷所引起的癲癇可明顯減少早發型的癲癇發作，但在晚發型癲癇發作因無法明顯減少晚發型癲癇發作及其潛在的副作用，所以不建議使用抗癲癇藥品用於預防晚發型癲癇發作。

關鍵字： 腦損傷、抗癲癇藥品、癲癇預防、Brain injury、Antiepileptic drugs、Seizures prophylaxis

壹、前言

根據衛生福利部統計，2013年事故傷害佔臺灣十大死因中的第六位，其中運輸事故與跌倒 (落) 意外就佔所有事故傷害的七成¹，這些事故造成腦部損傷，導致病人日後癲癇發生。創傷性腦損傷是指頭部受到外力直接或間接作用所導致的腦部組織功能受損，常見有硬腦膜出血、蜘蛛膜出血、顱內出血等，或某些腦血管病變，如血管瘤、腦溢血、腦幹中風。這類病人於腦創傷初期可能會有創傷後癲癇 (Posttraumatic seizures；PTS) 出現，依照癲癇發作的時間，可區分為兩種類型，通常以創傷事件發生後的第7天當作分界點，在事件發生後7天內歸之為早發型 (Early post-traumatic seizures)，事件發生後超過7天之後才出現則歸為晚發型 (Late post-traumatic seizures)²。目前臨床上，病人發生腦創傷後，如果未事先給予抗癲癇藥品預防損傷後引發的癲癇發作，病人常常因腦損傷放電出現嚴重的癲癇重積現象，反而加重腦損傷部位的代謝性需求，導致腦組織的二次傷害。

貳、早發型創傷後癲癇

早發型創傷後癲癇的平均發生率為6-10%，但在凹陷性骨折與顱內血腫的病人身上卻可觀察到較高的發生率 (30%)，此外，7歲以下的幼童發生腦損傷後出現早發型癲癇的比例也相較青少年族群來得高，通常伴隨著顱內缺血或代謝失衡等現象。臨床上約有一半的早發型創傷後癲癇於事件發生後24小時內出現，並且多表現出全身強直-陣攣性發作現象，若未經抗癲癇藥品加以控制，有些病人因腦部放電嚴重而出現癲癇重積狀態，造成腦血流量增加，導致顱內壓大幅上升。統計上發現有17-33%早發型創傷後癲癇病人因本身重度腦損傷或抗癲癇藥品控制不佳而發展成癲癇 (epilepsy)，影響到日後生活品質³。

參、晚發型創傷後癲癇

平均40%的病人於事件發生後六個月內開始出現晚發型創傷後癲癇，其發生主要反映出大腦結構出現永久性生理損傷，與早發型癲癇不同的是，老年族群反而是晚發型癲癇的高危險群，臨床表徵主要以全身性發作為主，但仍有少部分病人反而出現單純型或複雜型部分發作。當晚發型創傷後癲癇出現後，若未能有效控制，兩年內再復發機率可高達86%，故第一次晚發型癲癇出現時，建議開始長期給予抗癲癇藥品治療，平均25-40%的病人可藉此獲得控制改善，若無法獲得良好改善，甚至需尋求神經外科手術進行治療³。

肆、藥品預防創傷後癲癇之文獻回顧

1990年 Temkin 等人對404位嚴重腦外傷病人進行隨機雙盲試驗，觀察 phenytoin 在預防創傷後癲癇的臨床效益。使用 phenytoin 與安慰劑兩組持續治療追蹤兩年，發現早發性創傷後癲癇的發生率在 phenytoin 組明顯比安慰劑組來的低 (3.6% vs. 14.2%，p < 0,001)，但兩組癲癇發生率追蹤12個月後分別為21.5% vs. 15.7% (p > 0.2)，追踪24個月為27.5% vs. 21.1% (p > 0.2)(表一) ⁴。

 

表一　創傷性腦損傷

文獻	研究類型	N	試驗藥品	結果 (95% CI)*	參考 資料
Temkin NR et al.[1990]	隨機、雙盲	404	Phenytoin	Phenytoin 與安慰劑相比明顯改善早發性癲癇 (3.6% vs. 14.2%，P < 0.001)，但兩組對於晚發性癲癇的改善則無顯著差異 (27.5% vs. 21.1%，P > 0.2)。	4
Temkin NR et al. [1999]	隨機、雙盲	379	Phenytoin, Valproate	Phenytoin 與 valproate 均會改善早發性癲癇的發生，但兩組間無顯著差異 (RR#2.9，95%CI：0.7-13.3，p = 0.14)。	5
Schierhout G et al. [2001]	系統性回顧	1405	Phenytoin, Carbamazepine, Phenobarbital	觀察到抗癲癇藥品均可有效改善早發性癲癇發作 (RR 0.34，95%CI：0.21-0.54)。	6
Temkin NR [2001]	綜合性分析	2338	Valproate, Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepine	預防性給予抗癲癇用藥與安慰劑相比，只有 phenytoin (RR 0.33，95%CI：0.19-0.59，p < 0.01) 與 carbamazepine (RR 0.39，95%CI：0.17-0.92，p = 0.03) 明顯降低腦損傷病人的早發性癲癇發生。	7
Szaflarski JP et al. [2010]	隨機、雙盲	52	Levetiracetam, Phenytoin	Levetiracetam 和 phenytoin 在創傷後癲癇的預防效果上無顯著差異 (5/34 vs. 3/18，p = 1.0)。	8
Inaba K et al. [2013]	隨機	813	Levetiracetam, Phenytoin	Levetiracetam 與 phenytoin 在腦創傷後癲癇預防的效果 (1.5% vs. 1.5%，p = 0.097) 與藥品使用上的不良反應 (7.9% vs. 10.3%，p = 0.227)，兩組並無顯著差異。	9

*95% CI：95%信賴區間 (95% Confidence interval) #RR：相對危險比 (Relative risk)

 

在另一個379人隨機雙盲試驗中，也觀察到相似的結果，隨機分派連續給予7天 phenytoin 與 valproate，觀察到這兩種抗癲癇藥品均會降低早發性創傷後癲癇發作的比例，valproate 組降低的比例雖較 phenytoin 組高，但統計上無顯著意義 (4.5% vs. 1.5%；相對危險比為2.9，95%信賴區間：0.7-13.3，p = 0.14)，持續觀察6個月後發現兩組對於晚發性癲癇發作的預防亦無顯著差異 (相對危險比為1.4，95%信賴區間：0.8-2.4，p = 0.27)⁵。

2001年 Schierhout G 等人提出統合分析，共回顧10個隨機對照試驗，其中四個研究因無法取得資料而僅統合其它6個隨機對照試驗，共納入1,405名病人，實驗組給予抗癲癇藥品 (phenytoin、carbamazepine 與 phenobarbital) 與安慰劑組相比。由結果觀察到預防性給予抗癲癇藥品確實可以有效的改善早發性癲癇發作 (相對危險比為0.34，95%信賴區間：0.21-0.54)，預防性給予抗癲癇藥品，每100人中有10人在第一個星期內無癲癇發作，但晚發性癲癇則無明顯改善 (相對危險比為1.28，95%信賴區間：0.90-1.81)。另外亦無法降低死亡率 (相對危險比為1.15，95%信賴區間：0.89-1.51)⁶。

同一年 Temkin NR 所做的綜合性分析也看到相同的結果，從1970年到2000年共收納48個試驗，其中有13個試驗是納入2,338名創傷性腦損傷病人，實驗組給予預防性抗癲癇用藥，如 valproate、phenobarbital、phenytoin 與 carbamazepine 並與安慰劑組相比，只有 phenytoin (相對危險比為0.33，95%信賴區間：0.19-0.59，p < 0.01) 與 carbamazepine (相對危險比為0.39，95%信賴區間：0.17-0.92，p = 0.03) 可以明顯降低腦損傷病人的早發性癲癇發生率，但是在晚發性癲癇發作的預防上無顯著效果⁷。

在2010年 Szaflarski 等人於52位有嚴重腦損傷及蜘蛛膜下腔出血的病人進行一項隨機、單盲的研究，比較 levetiracetam 與 phenytoin 在創傷後癲癇的預防效果。Levetiracetam 組患者 (n = 34) 靜脈注射起始劑量20 mg/kg，接著每12小時靜脈注射1000 mg，連續給予7天。Phenytoin 組患者 (n = 18) 則是連續7天靜脈注射接受 phenytoin 5 mg/kg/day，所有患者皆需經腦電波圖持續監測72小時直到清醒。結果顯示 levetiracetam 和 phenytoin 在創傷後癲癇的預防效果上無顯著差異 (5/34 vs. 3/18，p = 1.0)。這項研究的結果說明 levetiracetam 有的功效不亞於 phenytoin⁸。

2012年 Inaba K 等人也提出相似的結果，共納入813名腦創傷病人進行隨機分派，並連續給予7天的抗癲癇藥品，比較 levetiracetam 與 phenytoin 對腦創傷後癲癇預防的療效與不良反應，由結果發現兩組間無論是創傷後早發性癲癇預防 (1.5% vs. 1.5%，p = 0.097) ，還是藥品不良反應的發生率 (7.9% vs. 10.3%，p = 0.227) 均無顯著差異存在⁹。

綜合上述的研究，我們了解腦損傷病人在創傷後第一週使用抗癲癇藥品治療7天，可預防創傷後早發性癲癇發生，但對晚發性癲癇發生無顯著改善。目前 phenytoin 已被廣泛研究用於此治療適應症，美國神經醫學會和腦外傷基金會的指引也建議 phenytoin 作為創傷性腦損傷引起之早發性癲癇發作的預防用藥¹⁰。其他如 carbamazepine 及 valproate 雖可使用，但證據等級較弱。由上述文獻中，使用 valproate 或 levetiracetam 與 phenytoin 相比^5,8,9，在腦創傷病人的預防性使用並無太大差異，建議病人於腦損傷後可預防性給予抗癲癇藥品7天，並密切觀察病人腦電波圖變化調整給藥期間，但不建議長時間給予。假若病人對 phenytoin 出現療效不佳情形，可考慮改選用 valproate 或 levetiracetam 進行治療。

伍、結論

由文獻我們可以知道創傷性腦損傷病人在早期預防性使用抗癲癇藥品，可以有效預防早發性癲癇發作，對於晚發性癲癇發作的預防則無臨床意義。傳統抗癲癇藥品，如 phenytoin、phenobarbital、carbamazepine 與 valproate 等，多屬治療濃度範圍狹窄且容易出現藥品交互作用，使用上需特別小心監測病人的臨床情況與適時監測藥品血中濃度並調整藥品的使用劑量。新一代的抗癲癇藥品，如 levetiractam，研究指出效果不比 phenytoin 差且交互作用較少又不需監測血中濃度，僅需依腎功能調整劑量，所以對傳統抗癲癇藥品無法耐受或出現不良反應者，建議可改用 levetiractam 替換治療。