Methimazole 為常見治療甲狀腺亢進的 thionamide 類藥物，而 methimazole 可能有皮疹、蕁麻疹、關節疼痛及腸胃道、血液等相關副作用，其中顆粒性白血球缺乏症 (agranulocytosis) 雖然罕見，卻是嚴重且可能致命的副作用。本案例為47歲女性患者，服用 methimazole 一個多月後因不明發燒及食慾改變就醫，檢驗值為白血球 (WBC) 0.3x10³/μL，Neutrophil 為0.8%，懷疑可能是 methimazole 引起的 agranulocytosis，因而停用該藥，並給予抗生素 cefepime、G-CSF 治療，直到約13天後 WBC 和 Neutrophil 才逐漸恢復正常，且症狀緩解。

關鍵字：methimazole、agranulocytosis、案例報告

壹、前言

甲狀腺機能亢進 (Hyperthyroidism) 之治療主要依賴藥物治療來干擾甲狀腺荷爾蒙合成，最常用是 thionamide 類藥物，有 methimazole、carbimazole、propylthiouracil 三種¹，其作用機轉是抑制碘有機化和抑制 iodotyrosine 相結合成為甲狀腺素，此外如 propylthiouracil 尚可抑制周邊四碘甲狀腺素 (tetraiodothyronine，T4) 轉變成三碘甲狀腺素 (triiodothyronine，T3)。其次也可實行手術或放射碘治療破壞腺體改變組織來治療。

抗甲狀腺藥物的優點是有效、方便、便宜，可控制患者病情，讓症狀得到緩解，且患者仍保有甲狀腺功能。然而抗甲狀腺藥物仍有許多副作用，如皮膚症狀 (癢疹、紅疹、蕁麻疹)、關節疼痛、關節炎、腸胃症狀等²，其中罕見但非常嚴重的是顆粒性白血球缺乏症 (agranulocytosis)，報告指出其發生率約為0.1-0.5%，雖屬罕見，但致死率卻高達21.5%^3,4。以下報告一個疑似 methimazole 引起顆粒性白血球缺乏症的案例。

貳、案例

一名47歲女性，在2013年6/13因為心悸前來本院就診，抽血檢驗發現 T4 > 30 ng/dL、TSH 0.01μIU/mL，醫師診斷為 Graves' disease，醫師處方 methimazole (5 mg) 2# bid 于患者。6/20複診後醫師提高 methimazole (5 mg) 至3# bid。6/28因不明發燒收住入院，此時白血球 (WBC)：6.6x10³/μL、Neutrophil：76.5%皆屬正常。因為胸部X光檢查發現胸腔積液，懷疑有肺炎，經使用 Ampicillin/Sulbactam 治療，之後生命現象趨於穩定在7/8出院，並處方methimazole (5 mg) 3# bid 繼續服用。7/27因不明發燒再度入院，此時 WBC：0.3 x10³/μL、Neutrophil：0.8%，計算 ANC (absolute neutrophil counts) 為2.4/μL，懷疑是 methimazole 引起的 agranulocytosis，且併發嚴重感染，因而停用 methimazole，並給予 Granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) 治療 (7/27-8/12)，同時使用廣效性針劑抗生素 cefepime 控制感染，直到8/7ANC 為126，爾後 ANC 逐漸上升 (圖一)，8/12停用 G-CSF，病人也在8/15從加護病房轉入慢性照護病房繼續治療。

 

圖一 案例用藥史及 WBC、ANC 數量

 

參、討論

Agranulocytosis 是一種急性的顆粒性白血球缺乏症狀，定義為 absolute neutrophil counts (ANC) 小於100/μL。ANC 指嗜中性白血球 (neutrophil) 之多形核白血球 (segment) 及帶狀白血球 (band) 的數量，計算公式如下：ANC = (seg % + band %) x WBC。

由於顆粒性白血球可控制發炎反應，尚會吞噬和破壞外來物，當它數量急遽下降時代表免疫系統受到抑制，此時就容易遭受到嚴重感染甚至威脅生命³。本案第二次入院時，計算 ANC 是2.4/μL，可確診為 agranulocytosis。

引起 agranulocytosis 的原因有自身免疫性疾病、骨髓疾病、化療或是藥物原因。許多藥物都會引起 agranulocytosis (表一)⁵，常見的有 thionamides、clozapine、ticlopidine、isotretinoin、carbamazepine 等，針對本案例藥師評估患者用藥史後，懷疑可能是 methimazole 所引起，再利用 Naranjio's algorithm 計分評估引起此藥物不良反應的可能性高低 (表二)，計分內容如下：因為多篇文獻報告皆曾發表 methimazole 引起 agranulocytosis^1-6，評估「是」得1分；本病人發生 agranulocytosis 是在服用 methimazole 後第45天，時序上符合投予藥物之後，評估「是」得2分；且在停用 methimazole 並給予 G-CSF 之後，不良反應有改善，評估「是」得1分；此外，經醫師診斷後並無其他原因可能引起 agranulocytosis，評估「否」得2分；其它項目大多評估為「不知道」得0分；計算後總分是6分，屬於「可能」等級。

 

表一 曾引起 agranulocytosis之 藥品^*

 

表二 Methimazole 引起 Agranulocytosis 之案例 Naranjio's Algorithm 評估表

 

 

Methimazole 引起的 agranulocytosis 非常罕見 (約0.1-0.5%)，但卻非常嚴重，且常發生於開始用藥的治療前三個月內⁶，但也可能發生於長期 (> 一年) 治療的患者身上，所以不能輕忽⁷。日本的研究報告指出，發生的平均值為治療後第69天 (範圍很廣，從11天到233天都有)⁸。本案例發生 agranulocytosis 是服用 methimazole 後第45天，亦即在治療後前三個月內就發生，與文獻報告相符合。

有研究顯示，agranulocytosis 較常發生於每日服用 methimazole 超過40 mg 的年長患者 (> 40歲)⁹；另一個研究認為每日服用 methimazole 5-15 mg 和 > 20 mg，後者較常發生 agranulocytosis¹⁰。本案例每日服用 methimazole 30 mg，且患者47歲 (> 40歲)，相對而言已具兩個危險因子，引起 agranulocytosis 風險自然較高。

罹患 agranulocytosis 之患者，有可能毫無症狀，或者突然發燒、顫抖、喉嚨痛等，且 WBC 會急速下降，本案例即有不明發燒及感染的相關症狀出現。一旦患者發生 agranulocytosis，治療方式首先是立即停用疑似藥品，並預防甲狀腺風暴的發生，然因免疫功能下降可能導致嚴重感染，所以需選用適當抗生素來經驗性治療，此處適當抗生素乃指靜脈注射之廣效抗生素，建議單獨選用 anti-pseudomonal 類藥品，如 piperacillin/tazobactam、cefepime、imipenem-cilastatin 或 meropenem；也可合併使用不同機轉之抗生素，如 aminoglycosides、fluoroquinolones，和/或 vancomycin 做為出現併發症 (如低血壓和休克)、疑似有或確診為抗生素抗藥性時之治療¹¹。本案例即是選用 cefepime 來治療，實屬適當。一般在數日到二週左右，WBC 即可慢慢恢復到正常範圍內。G-CSF 可用來當作嚴重情況的輔助治療，建議劑量是5 μg /kg/day，G-CSF 是一種能夠刺激骨髓性細胞 (myeloid cells) 生長的細胞激素，可以加速白血球恢復，降低感染風險，但其效力目前還不確定^12,13。本案例曾使用 G-CSF 250 μg 每日一次共16天，WBC 恢復正常的時間約在13天，與文獻報告相當。

在預防監測方面，有日本學者認為在服用 thionamide 前兩個月應該定期 (每兩週) 檢驗 WBC，有78%在症狀發生前，即可提早偵測出 agranulocytosis^6,14，但是許多美國學者不建議常規檢驗 WBC，認為 WBC 是急速下降，就算定期監測也無太大幫助，認為重點應擺在教育患者觀察是不是有喉嚨痛或發燒的症狀，若有此症狀必須立即停藥並就醫觀察¹⁵。

肆、結論

本案例為服用 methimazole 第45天發生 agranulocytosis，而在6/13開始服用到7/27發生 agranulocytosis 之間曾有一次不明原因發燒入院，雖然當時 WBC 和 Neutrophil 皆為正常，但仍然要密切注意臨床症狀。藉由本案例提醒相關醫療人員，患者服用 methimazole 前需給予適當用藥指導，若有發燒、寒顫、喉嚨痛的症狀應立即停藥並迅速回診，期減少發生嚴重不良反應所造成的傷害。