摘要
背景及目標：根據我們先前研究 (IRB 99-3207B) 發現本院有相當比例 (14.3%) 使用癌症標靶藥物並不適當，因此需要制定合理用藥審查機制來管控。故藥劑部門和癌症中心成立專案小組，並於100年2月頒布「癌症用藥審核作業規範」並執行癌藥審查。本研究目的為制度實施後癌症標靶藥物使用適當性之成效分析。
方法：本研究為回溯性研究，利用電腦資料庫取得本院100年7月至12月癌症標靶治療藥物處方的資料。分析資料計算其處方不符合當時之衛生署 (『衛不符』) 和美國食品藥物管理局 (US FDA) 適應症的百分比。針對『衛不符』標靶藥物，我們將進一步個別分析其臨床用途。同時我們也計算病人自費使用標靶藥物的百分比。所有分析結果將和之前研究結果比較之。
結果：100年7月至12月本院癌症標靶藥物處方總計11207筆 (住院2583筆、門診8624筆)，相較於97年資料，每月平均處方數約增加30%。研究顯示，「癌症用藥審核作業規範」實施後，『衛不符』處方在住院部份減少81%，然而在門診卻增加107%；不符合 US FDA 適應症的情形也類似。分析100年門診不符合適應症的處方，絕大多數都是 bevacizumab 用於眼科疾病；若將此處方排除，則發現相較於97年，無論門診或住院皆大幅減少70-80%。『衛不符』前三名標靶藥物之百分比，相較於97年，明顯大幅下降 (唯一例外是 bevacizumab 大量用於眼科門診)，其中 sunitinib 在兩次研究中皆榜上有名。100年門診病人自費使用標靶藥物的百分比為22.4%，相較於97年，在統計學上是有意義的降低 [22.4% vs. 27%, odds ratio 0.777 (95%信賴區間為0.729-0.828), p < 0.0001]。
結論：總體來看，本院於癌症用藥審核作業實施後，針對癌症病人使用標靶藥物，其中不符合衛生署及 US FDA 適應症的處方比例以及仿單標示外 (off-label) 使用情形皆有大幅改善。除此之外，自費使用標靶藥物的百分比也顯著下降。但是，我們也發現了新的問題，那就是非癌症病人使用癌症標靶藥物並未受到管控，這將是接下來可以再檢討改進之處。(IRB 編號101-1416B)
關鍵字：癌症、標靶治療、衛生署適應症、自費、cancer、targeted therapy
壹、背景及研究目的
先前研究 (IRB 99-3207B) 結果發現，本院有相當比例使用癌症標靶藥物並不適當，約13張處方中就有1張是不符合當時衛生署適應症 (7.8%)，甚至住院部份更高達每7次醫囑中就有1次 (14.3%)1。之後院方也注意到以上的問題，經檢討取得共識後，本院於100年2月15日頒布「癌症用藥審核作業規範」，其中有關癌症標靶藥物的開立，規定需經審核小組 (小組成員須具備腫瘤專科醫師執照，且為第五年以上之腫瘤專科主治醫師) 審核通過後方可開立醫囑。本研究目的乃是分析該作業規範實施前、後使用癌症標靶藥物情形，以提供本院日後檢討使用此類高價藥品的參考依據。
貳、研究方法
一、資料收集
本研究採回溯性研究方式，利用本院電腦資料庫分別取得100年7月至12月住院及門診病人經醫師處方癌症標靶治療藥物的資料。本研究分析的癌症標靶治療藥物包括口服藥物 dasatinib、erlotinib、gefitinib、imatinib、nilotinib、sorafenib、sunitinib 以及注射藥物 bevacizumab、bortezomib、cetuximab、rituximab、trastuzumab。除此之外，資料收集涵蓋病歷號、性別、年齡、診別、藥品編號、藥品健保代碼、藥名、單次用量、頻次、開方天數、開方總量、開方科別、處方日期、單項藥費 (健保)、單項藥費 (自費)、是否自費、前五個 ICD9診斷碼。
二、資料分析
（一）分別就住院及門診病人，視其使用的標靶藥物是否符合當時之衛生署適應症2，計算使用不符合衛生署適應症 (以下簡稱『衛不符』) 標靶藥物的百分比，其分析結果將和之前研究結果比較之。（二）針對『衛不符』標靶藥物，我們將進一步個別分析其臨床用途，其分析結果將和之前研究結果比較之。（三）分別就住院及門診病人，視其使用的標靶藥物是否符合當時之美國食品藥物管理局 (US FDA) 適應症3，計算使用不符合 US FDA 適應症標靶藥物的百分比，其分析結果將和之前研究結果比較之。（四）計算門診病人使用自費標靶藥物的百分比，並和之前研究結果以卡方檢定比較之。(由於住院病人自費使用藥物之電腦記錄本院只留存三個月，因此我們無法得知100年7月至12月住院病人自費使用標靶藥物資料)。
參、結果
100年7月至12月半年期間本院癌症標靶藥物處方總計11207筆 (住院2583筆、門診8624筆)，其前三名藥物依次為 erlotinib (21.4%)、gefitinib (21.2%)、bevacizumab (16%)。整體來看，相較於之前研究分析97年資料，每月平均癌症標靶藥物處方筆數增加約30%，處方最多的前三名藥物大致雷同，除了排名第三的藥物有異：97年排名前三名藥物依次為 erlotinib (23%)、gefitinib (20%)、imatinib (14%)。檢視本研究 bevacizumab 大量使用於眼科，主要是治療黃斑部病變；若將其用於眼科的處方扣除後，則排名第三名藥物亦是 imatinib，和先前的研究結果相同。
本研究顯示，「癌症用藥審核作業規範」實施之後，相較於之前，『衛不符』處方在住院部份減少81%，然而在門診卻增加107% (表一)；至於不符合 US FDA 適應症的情形也類似，在住院方面減少72%，在門診卻增加262% (表一)。分析100年門診不符合適應症的處方暴增的原因，絕大多數都是 bevacizumab 用於眼科疾病；若將 bevacizumab 用於眼科的處方 (100年：門診968筆，住院3筆；97年：門診17筆，住院0筆) 不計算在內，則發現不符合適應症之癌症標靶藥物處方，相較於97年，無論門診或住院皆大幅減少70-80% (表二)。
表一 不符合適應症之癌症標靶藥物處方筆數
表二 不符合適應症之癌症標靶藥物處方筆數 (經扣除 bevacizumab 用於眼科的處方)
無論就整體、住院或門診來看，97年『衛不符』標靶藥物前三名 (以該藥『衛不符』處方筆數占該藥所有處方筆數的百分比來看) 皆依次為 sorafenib (73-89%)、sunitinib (67-80%)、bevacizumab (20-49%)。但是本研究100年的情形則不是如此一致性 (表三)。其中 sunitinib 在兩次研究中皆榜上有名，主要是用於非小細胞肺癌。此外，本研究結果亦顯示『衛不符』標靶藥物前三名之百分比，相較於97年，明顯大幅下降 (唯一例外是 bevacizumab 大量用於眼科門診)(表三)。
表三 『衛不符』標靶藥物前三名
分析『衛不符』標靶藥物臨床用途之複雜性，相較於97年，100年有明顯改善 (表四~七)。
表四 Bevacizumab『衛不符』之臨床用途
表五 Rituximab『衛不符』之臨床用途
表六 Imatinib、Sorafenib、Sunitinib『衛不符』之臨床用途
表七 Erlotinib、Gefitinib、Cetuximab『衛不符』之臨床用途
100年7月至12月門診病人自費使用癌症標靶藥物共計1932筆處方，占所有門診處方的22.4%，相較於97年，在統計學上是有意義的降低 [22.4% vs. 27%, odds ratio 0.777 (95%信賴區間為0.729-0.828)，p < 0.0001]。
肆、討論
根據此回溯性研究結果，總體來看，本院於「癌症用藥審核作業規範」實施後，醫囑開立標靶藥物使用在癌症病人方面確實有看到執行成效，相較於此規範未頒布前，有關不符合衛生署及 US FDA 適應症的處方比例以及仿單標示外 (off-label) 使用情形有大幅改善。除此之外，自費使用標靶藥物的百分比也顯著下降。但是，我們也發現了新的問題，那就是非癌症病人使用癌症標靶藥物並未受到管控。檢視本研究 bevacizumab 有半數以上是用於眼科 (主要是治療黃斑部病變)，這個現象在上次研究中並未出現。因此，我們強烈建議當癌症標靶治療藥物用在非癌症適應症時，也應比照癌症病人予以審查，如此才能加以全面管制。
A Post-Intervention Evaluation of Cancer Targeted Therapy in A Hospital
Chi-Yuan Cheng1, Wei-Li Chen1, Chi-Hua Chen1, Shin-Tarng Deng1
John W.C. Chang2
Department of Pharmacy, Chang Gung Memorial Hospital, Linkou1
Department of Internal Medicine, Chang Gung Memorial Hospital2
Abstract
From our previous study in 2008, we found that a substantial proportion (14.3%) of cancer targeted drugs prescribed inappropriately in our hospital. Therefore, we enacted a "Cancer Drugs Inspection S.O.P" in February 2011. The purpose of this study was to evaluate the outcome after implementation of this new policy. This study was a retrospective study. Total 11207 (inpatient 2583, outpatient 8624) prescriptions of cancer targeted therapy were retrieved from July 2011 to December 2011. Compared to our previous study in 2008, this study showed that prescriptions did not meet DOH indication had 81% reduction in hospitalization part, however, 107% increase in the clinic. Nevertheless, inappropriate prescriptions of either outpatient or inpatient were significantly reduced by 70-80% if bevacizumab (for ophthalmic use) was ruled out. Among the top three targeted drugs without DOH indication, sunitinib was the only one on the list in both our two studies. The percentage of cancer targeted drugs with self-paid was 22.4%, statistically significant reduction compared to 2008. [22.4% vs. 27%, odds ratio 0.777 (95% confidence interval, 0.729-0.828), p < 0.0001]. From this study, we found a new problem―there's no surveillance system in non-cancer patients using the anticancer targeted drugs. It will be an issue to discuss in the future. (IRB 101-1416B)
參考資料：
1.鄭吉元、陳偉立、陳琦華等：某醫院癌症標靶治療藥物使用分析。藥學雜誌2013; 29: 138-41.
2. 衛生署核准藥品許可證。
3. FDA網站：Labeling and Regulatory History from Drugs@FDA
