摘要
目的：本研究目的為針對兒童與青少年使用安眠鎮靜藥品之相關因子分析與探討，做為提昇我國兒童與青少年使用安眠鎮靜藥品之安全指引。
方法：以某一精神專科醫院2003至2012門診資料庫，針對18歲以下使用安眠鎮靜藥品族群為研究對象，除進行整體描述性統計外，也針對多重用藥與平均日劑量高於標準日劑量之處方型態與病人特質進行 t-test、χ2-test 檢定，並以邏輯式迴歸分析預測其高相關因子。
結果：兒童與青少年安眠鎮靜藥品之使用佔所有處方的7.72%，多重用藥處方佔18.96%；平均日劑量高於標準日劑量處方佔11.30%。控制其他變項後，以思覺失調症為參考組，多重用藥現象以情感性精神病診斷之機率最高 (勝算比為1.26)；安眠鎮靜藥品平均使用劑量高於標準日劑量現象則以酒精性及藥物精神病診斷之機率最高 (勝算比為3.68)。
結論：鎮靜安眠藥在兒童青少年族群的使用較少被探討，以用藥安全指引及管控作為這些藥物在兒童青少年族群使用醫療行為分析，可提供醫療品質，以保障這類藥品在這族群使用的用藥安全。
關鍵字： 兒童與青少年、鎮靜安眠藥、處方型態、Child and adolescent psychiatric patients、sedative-hypnotic drugs、prescribing patterns
壹、前言
1957年瑞士人 Sternbach 第一次合成 chlordiazepoxide，chlordiazepoxide (librium)於1961年正式上市，迅速取代當時普遍使用之鎮靜安眠用藥巴比妥鹽 (barbiturates)1。近年來，世界各國兒童青少年鎮靜安眠藥品使用愈來愈頻繁，根據美國的健康維護組織 (Health Maintenance Organization, HMO) 醫療給付的社區治療資料指出，在1996年，估計每10,000名20歲以下的兒童青少年有45名至55名曾有抗焦慮劑處方2。因此，有關兒童青少年鎮靜安眠藥品使用的安全性值得重視。
各國鎮靜安眠藥品使用，於1980年，Quinn 針對加拿大地區的兒童青少年用藥進行分析，發現鎮靜安眠類藥品在所有精神科用藥中佔最大部份3；Schirm 以荷蘭境內兒童青少年精神科處方用藥分析，指出鎮靜安眠類藥品在精神科用藥中排行第二4。鎮靜安眠藥品在兒童青少年的臨床使用中，並未廣泛被 FDA 許可，故大多仍是藥品仿單標示外使用 (off-label drug use)。
鎮靜安眠藥品的濫用亦為世界各國所注意，Naja 等人針對 BZD 的使用者進行研究，發現長期使用 BZD 類藥品的個案中，高達50.2%的長期使用者符合 BZD 依賴診斷5；Puangkot 的研究亦指出 BZD 的使用者中，有57.2% BZD 濫用的診斷6。針對兒童青少年 BZD 濫用之現象，Guimarães 等人以自陳量表進行青少年藥物濫用的研究，發現鎮靜安眠藥的濫用率達3.8%7。針對13到21歲的青少年進行物質濫用的研究，發現鎮靜安眠類藥品在所有藥品中排行第五8。鎮靜安眠藥品的濫用與多重藥物濫用 (Poly-drug abuse) 相關，Dupont 等人曾針對青少年使用 BZD 進行研究，發現當青少年出現多重物質濫用與自殺危險時，鎮靜安眠藥品使用的危險性便會大幅上升9。
目前鎮靜安眠藥在兒童青少年族群的使用狀況與安全性等議題與現象較少被探討與分析，因此，本研究分析精神專科醫院未成年者鎮靜安眠藥品的使用模式與相關因素，期能探討與了解兒童和青少年鎮靜安眠類藥品使用情形，做為提昇我國鎮靜安眠類藥品之安全使用參考。
貳、研究方法
本研究為回溯性 (retrospective) 研究，以某一精神專科醫院2003年至2012門診醫令檔及申報檔資料庫分析，針對18歲以下曾使用鎮靜安眠藥的病人為研究對象 (表一)，以 SPSS 16.0版統計軟體進行資料處理與統計分析。除進行整體描述性統計外，並針對多重用藥與平均日劑量高於標準日劑量處方現象，和病人性別、年齡、診斷型態別等進行t-test、χ2-test 檢定，再以邏輯式迴歸分析預測多重用藥與劑量過高處方之高風險族群。
表一 鎮靜安眠藥品種類
類別 |
藥品 |
DDD (mg)a |
Benzodiazepine-anxiolytics |
diazepam |
10 mg |
lorazepam |
2.5 mg |
|
bromazepam |
10 mg |
|
alprazolam |
1 mg |
|
nordazepam |
15 mg |
|
fludiazepam |
0.75 mg |
|
oxazolam |
30 mgb |
|
clonazepam |
8 mg |
|
Benzodiazepine-hypnotics |
flurazepam |
30 mg |
nitrazepam |
5 mg |
|
flunitrazepam |
1 mg |
|
Estazolam |
3 mg |
|
triazolam |
0.25 mg |
|
lormetazepam |
1 mg |
|
brotizolam |
0.25 mg |
|
nimetazepam |
5 mgb |
|
Nonbenzodiazepine |
zopiclone |
7.5 mg |
zolpidem |
10 mg |
|
zaleplon |
10 mg |
a Defined Daily Dose
b WHO 尚未訂定 nimetazepam、oxazepam，以其仿單每日建議劑量範圍之平均值計算
參、研究結果
本研究共有163,676人次的門診病人納入分析，平均年齡11.20歲 (SD ± 3.92)，曾使用鎮靜安眠藥佔7.72%，平均年齡15.20歲 (SD ± 2.34)，比未曾使用鎮靜安眠藥的族群年齡高，達統計上顯著意義 (P < 0.001)。各年齡層方面，除6人次因漏填年齡不採計外，1-6歲年齡層使用鎮靜安眠藥品佔0.28%，7-12歲年齡層使用鎮靜安眠藥品佔1.47%，13-18歲年齡層使用鎮靜安眠藥品佔15.74%，呈顯著線性趨勢增加。在性別方面，以女性13.99%使用率較高。以用藥主診斷來看，診斷為酒精性/藥物精神病之病人使用鎮靜安眠藥品比例最高，佔72.50%，但樣本數少 (29人次)，再則為情感性精神病 (39.68%)、思覺失調症 (38.40%)、器質/非器質性精神病 (36.65%)(表二)。
由於鎮靜安眠藥的藥理作用皆類似，多重用藥現象值得關注。「多重用藥」定義係指同一張處方箋中，有兩種或兩種以上之鎮靜安眠藥之處方，多重用藥處方共2,395人次，佔18.96%。「平均日劑量過高」定義係指平均日劑量超過 WHO 所定義之標準日劑量，劑量過高處方共1,427人次，佔11.30%。多重用藥及平均日劑量過高現象以女性較多，且隨年齡增長多重用藥及劑量過高發生率亦呈顯著線性趨勢增加。多重用藥現象以精神官能症之診斷比例最高，佔4.54%，其次為情感性精神病診斷 (4.17%)，再則為源於兒童期精神病/情緒障礙診斷 (3.51%)；平均日劑量過高現象以情感性精神病之診斷比例最高，佔2.99%，其次為思覺失調症(2.54%)，再則為源於兒童期精神病/情緒障礙(2.19%)(表三)。
以對數複迴歸比較不同病人特質其多重用藥及劑量過高之勝算比 (odds ratio)，控制其他變項後 (表四)，多重用藥之處方以女性出現的機率較男性高，勝算比為1.19 (95% CI：1.08, 1.31)；多重用藥之處方比參考組高的診斷為情感性精神病，勝算比1.26 (95% CI, 1.09-1.46)。劑量過高之處方以女性出現的機會較參考組男性高，勝算比為1.22 (95% CI, 1.08-1.38)；比參考組高的診斷為酒精性/藥物精神病，勝算比3.68 (95% CI, 1.70- 7.94)，其次為情感性精神病，勝算比1.19 (95% CI, 1.01-1.40)。
多變項迴歸分析顯示，性別及疾病與多重用藥及劑量過高呈現顯著相關。依據簡婉郁 (2009) 於2005年全民健康保險資料分析得知，精神疾病人者接受兩種以上藥品所佔的比例為所有疾病別中佔率最高。目前並無文獻佐證兒童與青少年鎮靜安眠藥多重用藥及劑量過高在不同診斷之勝算比參考，然多重用藥之風險值以情感性精神病診斷最高 (OR = 1.26)，情感性精神病診斷多重用藥組合以 clonazepam 和 estazolam 最常見，其次為 clonazepam 和 lorazepam 併用，臨床上 clonazepam 可緩解情感性精神病人者的躁症及過動行為，而 estazolam 及 lorazepam 半衰期短且不經肝臟代謝，如患者伴有焦慮或失眠，臨床上會以 estazolam 或 lorazepam 併用為首選。另一方面，平均日劑量高於標準日量之處方為酒精性/藥物精神病，其勝算比達3.68，此部份更值得關切與更進一步探究。
表二 人口學變項分布
變項名稱 |
無使用n (%) |
有使用n (%) |
χ2 value |
151,047 (92.28) |
12,629 (7.72) |
||
年齡 |
|
|
χ2 (2) = 11944.68†*** |
Mean (SD) |
10.87 (3.84) |
15.20 (2.34) |
|
1-6歲 |
16,300 (99.72) |
46 (0.28) |
|
7-12歲 |
73,231 (98.53) |
1,091 (1.47) |
|
13-18歲 |
61,512 (84.26) |
11,490 (15.74) |
|
性別 |
|
|
χ2 (1) = 3325.14*** |
男 |
113,201 (94.59) |
6,474 (5.41) |
|
女 |
37,846 (86.01) |
6,155 (13.99) |
|
ICD-9-CM 診斷 |
|
|
χ2 (8) = 25941.73*** |
思覺失調症 (295) |
3,227 (61.60) |
2,012 (38.40) |
|
酒精性/藥物精神病 (291-292) |
11 (27.50) |
29 (72.50) |
|
情感性精神病 (296) |
3,068 (60.32) |
2,018 (39.68) |
|
精神官能症 (300-312) |
12,675 (80.11) |
3,147 (19.89) |
|
兒童期過動徵候群 (314) |
70,995 (98.43) |
1,129 (1.57) |
|
器質/非器質性精神病 (293-294, 298) |
1,903 (63.35) |
1,101 (36.65) |
|
源於兒童期精神病/情緒障礙 (299) |
35,443 (93.66) |
2,398 (6.34) |
|
智能不足 (317) |
11,182 (95.74) |
498 (4.26) |
|
其他 |
12,543 (97.69) |
297 (2.31) |
|
Data are presented as Mean ± SD or n (%)
† p < 0.001 for t-test
***p < 0.001 for χ2 –test
表三 多重用藥及劑量過高處方分析
變項 |
多重用藥 |
劑量過高 |
||||
n |
% |
χ2 |
n |
% |
χ2 |
|
性別 |
|
|
40.28*** |
|
|
35.21*** |
男 |
1,088 |
8.62 |
|
626 |
4.96 |
|
女 |
1,307 |
10.35 |
|
801 |
6.34 |
|
年齡 |
|
|
86.91*** |
|
|
126.35*** |
1-6歲 |
1 |
0.01 |
|
0 |
0.00 |
|
7-12歲 |
98 |
0.78 |
|
14 |
0.11 |
|
13-18歲 |
2,296 |
18.18 |
|
1,412 |
11.18 |
|
ICD-9-CM 診斷 |
|
|
213.38*** |
|
|
|
思覺失調症 |
437 |
3.46 |
|
321 |
2.54 |
|
酒精性/藥物精神病 |
3 |
0.02 |
|
11 |
0.09 |
|
情感性精神病 |
527 |
4.17 |
|
377 |
2.99 |
|
精神官能症 |
573 |
4.54 |
|
242 |
1.92 |
|
兒童期過動徵候群 |
112 |
0.89 |
|
35 |
0.28 |
|
器質/非器質性精神病 |
240 |
1.90 |
|
144 |
1.14 |
|
源於兒童期精神病/情緒障礙 |
443 |
3.51 |
|
277 |
2.19 |
|
智能不足 |
39 |
0.31 |
|
14 |
0.11 |
|
其他 |
21 |
0.17 |
|
6 |
0.05 |
|
合計 |
2,395 |
18.96 |
|
1,427 |
11.30 |
|
附註：劑量過高變項總數與合計值不合原因，其中有1人次漏填年齡不採計，遺漏值
* p < 0.05; ***p < 0.01 ;***p < 0.001
表四 多重用藥及劑量過高處方之邏輯式迴歸分析
變項 |
多重用藥 |
劑量過高 |
||
O.R. |
95% C.I. |
O.R. |
95% C.I. |
|
性別 |
|
|
|
|
男 (參考組) |
1.00 |
|
1.00 |
|
女 |
1.19 |
1.08-1.31*** |
1.22 |
1.08-0.38*** |
年齡 |
|
|
|
|
1-6歲 |
0.11 |
0.02-0.80* |
0.00 |
0.00-0.00 |
7-12歲 |
0.51 |
0.41-0.63*** |
0.13 |
0.08-0.23*** |
13-18歲 (參考組) |
1.00 |
|
1.00 |
|
ICD-9-CM 診斷 |
|
|
|
|
思覺失調症 (參考組) |
1.00 |
|
1.00 |
|
酒精性/藥物精神病 |
0.46 |
0.14-1.53 |
3.68 |
1.70-7.94*** |
情感性精神病 |
1.26 |
1.09-1.46*** |
1.19 |
1.01-0.40* |
精神官能症 |
0.83 |
0.72-0.96** |
0.46 |
0.39-0.55*** |
兒童期過動徵候群 |
0.50 |
0.40-0.63*** |
0.25 |
0.17-0.35*** |
器質/非器質性精神病 |
1.04 |
0.87-1.25 |
0.83 |
0.67-1.03 |
源於兒童期精神病/情緒障礙 |
0.94 |
0.81-1.10 |
0.86 |
0.72-1.03 |
智能不足 |
0.32 |
0.23-0.46*** |
0.17 |
0.10-0.29*** |
其他 |
0.35 |
0.22-0.55*** |
0.16 |
0.07-0.36*** |
* p < 0.05; **p < 0.01 ;***p < 0.001
肆、建議
抗焦慮劑與鎮靜安眠藥品在兒童青少年之臨床醫療處方中，仍佔有一定比例。此現象是否符合臨床之適應症或僅為標示外使用，以及兒童青少年族群使用抗焦慮劑與鎮靜安眠藥品可能產生之副作用等，均值得後續探究。另外，多重品項用藥容易造成藥品交互作用和不良反應發生，無論從費用或病人治療安全角度來看，都是值得重視的問題。針對前述議題，仍需更多臨床研究，以期提供兒童青少年療效與安全兼顧的醫療照顧，提昇其身心健康。
Prescribing Patterns of Sedatives-Hypnotic Drugs in Child and Adolescents
Shu-Wen Cheng1, Chih-Tsai Chen2
Department of Pharmacy, Taoyuan Psychiatric Center, Ministry of Health and Welfare1
Department of Child Psychiatry, Taoyuan Psychiatric Center, Ministry of Health and Welfare2
Abstract
Objective: The purpose of this study is to review the prescribing patterns of sedative-hypnotic drugs in children and adolescents as a concern. Methods: A retrospective chart review of a northern psychiatric teaching Center, all the prescriptions of participants under 18 year-old from outpatient clinic by year 2003 to 2012 were included as study database. Overall rate of sedative-hypnotic drugs use, the prescribing patterns including poly-pharmacy, average daily doses, and associated diagnosis were analyzed using t-test, χ2-test test, and logistic regression analysis. Results: The prescriptions of sedative hypnotic drugs in children and adolescents accounted for 7.72% of all prescriptions. Prescribing patterns of poly-pharmacy accounted for 18.96% and the average daily dose that higher than the standard daily dose accounted for 11.30%. Adjusted for age and gender, designated diagnosis of schizophrenia as reference group, those with the diagnosis of affective psychosis showed a greater chance of polypharmacy (OR = 1.26); and also those with alcohol /drug use psychosis showed increase chance of higher average daily doses of hypnotic sedative drugs use than the standard daily dose (OR = 3.68). Conclusions: Sedative-hypnotic drugs used in children and adolescents is less common but warrant public health concern.
參考資料：
1.沈武典 (2007)。21世紀臨床精神藥物學(2版)。台北:合記圖書出版社。
2. Yeh HH, Chen CY, Fang SY, et al: Five-Year Trajectories of Long-Term Benzodiazepine Use by Adolescents: Patient, Provider, and Medication Factors. Psychiatric Services 2011; 62(8):900-7.
3. Quinn DM: Prevalence of psychoactive medication in children and adolescents. Can J Psychiatry. 1986; 31(6):575-80.
4. Schirm E, Tobi H, Zito JM, et al: Psychotropic medication in children: a study from the Netherlands. Pediatrics 2001;108(2):e25.
5. Naja WJ, Pelissolo A, Haddad RS, et al: A general population survey on pattern of benzodiazepine use and dependence in Lebanon. Acta Psychiatr Scand 2000 ;102(6)429-31.
6. Puangkot S, Laohasiriwong W, Saengsuwan J, et al: Prevalence of benzodiazepines misuse in Ubon Ratchathani province Thailand. J Med Assoc Thai. 2011 ;94(1):118-22.
7. Guimarães JL, Godinho PH, Cruz R, et al: Psychoactive drug use in school age adolescents, Brazil. Rev Saude Publica. 2004;38(1):130-2.
8. Ortega-Pérez CA, da Costa ML Jr, Vasters GP. Epidemiological profile of drug addiction in college students Rev Lat Am Enfermagem. 2011.
9. DuPont RL, Saylor KE. Pediatr Rev. Depressant substances in adolescent medicine.1992 ;13(10):381-6.
