摘要

Canagliflozin 為一 SGLT2抑制劑的降血糖藥物，適用於其它作用機轉以外口服降血糖藥物控制不佳的第二型糖尿病人，canagliflozin 可降低 HbA1c 與空腹血糖值，卻不會增加患者的體重，因此它在治療上的好處是除降血糖之外，又不會引起低血糖，但是需特別注意的是老年人或腎功能不好者使用需小心，因此基於上述理由，對於第二型糖尿病人而言 canagliflozin 是一耐受性佳的藥物。

關鍵字：canagliflozin、糖尿病、SGLT2抑制劑、HbA1c

壹、前言

胰島素缺乏或是胰臟B細胞無法分泌足夠數量的胰島素就會發生糖尿病，據統計有90-95%的糖尿病人者都屬於前者¹。在疾病的治療上，控制血糖是糖尿病人最根本的治療方法。美國臨床內分泌學家協會指出，建議糖尿病人者的 HbA1c 控制在6.5-7.0之間為佳²，糖尿病治療初期均建議藉由生活型態的改變、食用低碳水化合物、低脂肪食物、運動、降低體重等方式調控血糖^1,2，但是大多數的患者仍需以藥物才能達到良好血糖控制²。

2013年糖尿病治療指引建議 Metformin 為第一線治療，當單一藥物治療3-6月後治療失敗，則建議加上第二線藥物如 sulphonylureas 類，insulin，thiazolidinediones 類與 incretins^1,3。據研究在藥物治療下只有53%的患者可以將 HbA1c 控制在小於7%左右²。因此就治療現況而言，仍需新作用機轉的降血糖藥物改善血糖，並且期望可為病人帶來較小低血糖的風險及不影響體重等好處。

Canagliflozin 屬於鈉—葡萄糖共同輸送器抑制劑 (Sodium Glucose co-Transporter 2 inhibitors) 簡稱 SGLT2，2013年美國及歐洲核准治療第二型糖尿病的口服藥物。Canagliflozin 可增加尿中葡萄糖的排泄，降低腎臟葡萄糖的閾值而降低血糖^1,2,4。

貳、SGLT2的作用機轉

以腎臟調控血糖恆定而言，健康成年人經過腎臟過濾後的葡萄糖幾乎會全部回收，一天大概只有0.5 g 的葡萄糖會經由尿液排除⁴。90%回收的葡萄糖糖藉由近端腎小管中鈉—葡萄糖共同輸送器過濾後進行葡萄糖再回收 (圖一)，糖尿病人重吸收的葡萄糖增加造成血漿中葡萄糖濃度也會增加，因此，葡萄糖就由腎臟排出²。

SGLT2抑制劑促使腎臟回收的葡萄糖排出，血漿中葡萄糖的濃度也會降低，進而降低血糖，但是 SGLT2抑制劑並不會影響胰島素的分泌，因此發生低血糖機率較低²。Canagliflozin 是第一個被美國核准的 SGLT2抑制劑^1,2。臨床上建議可單獨使用，也可以與其他的降血糖藥物合併治療²。

  

參、Canagliflozin 藥理特性與安全性

一、藥理作用

Canagliflozin 是一選擇性 SGLT2抑制劑，可抑制已過濾葡萄糖從近端小管再回收，將腎臟葡萄糖再吸收的閾值由160-200 mg/dL 降至70-90 mg/dL，進而降低血漿中葡萄糖的量。雖然它不會影響胰島素的分泌，在血糖恆定測試中得知 canagliflozin 除了間接影響胰臟B細胞胰島素的分泌，亦可延遲腸內葡萄糖的吸收，對於空腹與飯後的血糖均可降低¹，另外葡萄糖降低伴隨卡洛里也會降低，體重也隨之下降^1,3。

二、藥物動力學

Canagliflozin 為一口服劑型，服用1-2小時即可達到最高血中濃度，不受食物的影響，一天一次建議早飯前服用，口服生體可用率65%，起始劑量100 mg，最多增加至300 mg，使用4-5天即可達到穩定血中濃度，經肝臟 UGT1A9及 UGT2B4代謝，約52%由糞便排除，33%由尿中排泄。而 Rifampin、phenytoin、ritonavir 及 carbamazepine 與 canagliflozin 有藥物交互作用，會使得 canagliflozin 療效降低¹。

三、臨床使用注意事項與副作用

懷孕分級為C級，目前無兒童使用上的研究，因此兒童不建議使用¹。腎功能不良患者使用上需注意，當病人 eGFR45-60 mL/min/1.73m² 建議使用最大劑量為100 mg，但是當 eGFR 小於45 mL/min/1.73m²則不建議使用^1,2。

生殖器黴菌的感染是常見的副作用，尤其以女性居多¹，中度腎功能不全的患者在使用 canagliflozin 時不建議與保鉀利尿劑或 ACEI 併用，因為會發生高血鉀。其他則包括 LDL 增加、本態性低血壓、眩暈、滲透性利尿、與 Insulin 併用會增加低血糖的風險等，另外年紀大於75歲腎功能不佳且收縮壓比正常值低者使用 canagliflozin 時都須密切注意與觀察¹。

肆、臨床研究

一、單獨使用之臨床證據

2013年 Stenlöf K 等人發表一第三期雙盲跨國臨床研究，總共收錄584位，經飲食與運動調整後，血糖仍控制不佳的第二型糖尿病人，主要評估病人以 canagliflozin 100 mg、300 mg 或安慰劑治療26週後 HbA1c 數值變化，次要評估患者 HbA1c 是否可小於7%、空腹與飯後血糖值、血壓、體重、HDL、TG 等副作用。Canagliflozin 組在治療26週 HbA1c 數值即有明顯下降，大多數 canagliflozin 組 HbA1c 皆有小於7%者 (-0.77%、-1.03%；p < 0.001) (圖二) 空腹與飯後血糖值、血壓、體重皆下降，在 canagliflozin 組常見的副作用有生殖器黴菌感染、泌尿道感染、滲透性利尿等。從這篇研究得知 canagliflozin 具有良好降血糖效果，病人使用耐受性佳，無低血糖等優點⁵。

 

  

二、其他藥物併用之臨床研究

（一）Canagliflozin 與 sitagliptin 之比較

2014年一雙盲隨機第三期臨床試驗，總共收錄342位之前已 metformin 或 pioglitazone 治療，但 HbA1c 仍介於7-10.5%的病人，隨機給予 canagliflozin 100 mg、300 mg 或安慰劑，當進入延伸期安慰劑則改為 sitagliptin，52週後由結果得知 canagliflozin 組平均空腹血糖值即有意義降低至8.6 mmol/l，HbA1c 數值 canagliflozin 100 mg 與300 mg 分別降低0.92%與1.03%，試驗者體重下降程度亦比 sitagliptin 組大⁶。

（二）Canagliflozin 與 glimepiride之比較

William 等人在2013年發表一篇雙盲隨機試驗，共收錄1450為已服用 metformin 的第二型糖尿病人，研究主要觀察分別以 canagliflozin 100 mg、300 mg 與 glimepiride 治療52週後 HbA1c 之變化，次要觀察病人身體總脂肪質量與除了脂肪之外質量的改變。從結果得知以 HbA1c 數值而言，canagliflozin 300 mg 組優於 glimepiride (圖三)；但是 canagliflozin 兩組在降低空腹血糖數值方面均優於 glimepiride，嚴重低血糖發生率也低於 glimepiride 並具統計上的意義 (p < 0.0001) (圖四)，使用 canagliflozin 兩組病人體重亦有意義降低，且大部份的人身體總脂肪質量與除了脂肪之外質量均有降低，glimepiride 組反而增加。由此研究得知 canagliflozin 治療效果優於 glimepiride³。

 圖三 病人達到 HbA1c 目標之比率³

 

  圖四 病人發生低血糖之比率³

 

（三）亞洲人使用之臨床研究

藥物與種族使用之研究越來越受重視，2015年即有一篇關於亞洲人的研究，其主要目的是要比較 canagliflozin 單獨或加上其它降血糖藥物之安全性與有效性，收錄條件為診斷糖尿病大於3個月，HbA1c ≧ 7 ≤ 10.0%的日本人，將病人分成加入試驗前無使用藥物之 canagliflozin 組及已經有使用其他類藥物組，單獨使用 canagliflozin 100 mg 或200 mg 的病人 HbA1c 與空腹血糖值在治療4週後有意義降低 (-0.80%至-1.06%；-0.93%至-1.26%)，canagliflozin 組有三分之一的人發生藥物不良反應，常見的副作用為低血糖、頻尿，由此結果得知 canagliflozin 對於亞洲人也有很好治療療效⁷。

伍、結論

糖尿病藥物治療越趨於有效降低血糖之外，又能降低藥物的副作用，如低血糖、肥胖等，但是又期待能為患者帶來更多的好處，如降血壓、血脂、體重及延緩胰臟的凋亡。Canagliflozin 是一新作用機轉的降血糖藥，屬於選擇性 SGLT2抑制劑，由臨床證據顯示其具良好降血糖效果，並對於患者重視之體重或血壓等方面，從各大型研究的結果得知亦可提供病人治療上的另一益處，目前未有心臟方面的研究被提及，期望未來藉由研究提供臨床工作者更多相關的使用資訊。