摘要

Glucagon-like peptide-1 receptor agonist (GLP-1R) 致效劑利用模擬人體的 GLP-1作用來控制糖尿病。與其他糖尿病用藥相較，較低的低血糖發生機率和減少體重是此類藥物的優勢。由於不同的藥效持續時間，GLP-1R 可分為短效型和長效型兩種類別。本文從藥動和藥效方面，比較不同 GLP-1R 致效劑。

關鍵字： 腸泌素、糖尿病、Glucagon-like peptide-1 receptor agonist、GLP-1R 致效劑、Incretin、DM

壹、前言

臺灣由於經濟結構的改變，生活水準提高及飲食西化，我國十大死因已由早期急性轉變成慢性疾病，前五大死因，糖尿病就列其中¹。根據世界衛生組織 (World Health Organization, WHO) 糖尿病人數由2000年到2011年間增加4成²。臺灣健保資料庫統計2000到2009年中發生率由0.76%上升到0.93%³。國內外的統計結果都一致性說明：糖尿病人者正在快速的增加，而糖尿病及相關併發症 (神經系統或大小血管病變) 都會造成病人或家屬難以承受的痛以及龐大醫療支出。

貳、治療用藥

依美國糖尿病協會 (American Diabetes Association, ADA) 指引建議病人健康飲食、體重控制、增加身體活動量；若無法改善，才開始加入藥物治療。首選藥物為 metfomin，若三個月後 HbA1c 無法達到目標，再加入其他類別的藥物⁴。選擇上除了療效外，副作用也是考量的重點，sulphonylurea (SUs) 和 insulin 易有低血糖；SUs, insulin 和 thiazolidione (TZD) 有體重上升^4-5；metfomin, alpha-glucosidase inhibitor 易有胃腸道不適⁵；而 sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor 易有脫水、生殖泌尿道感染的問題⁶。因此，新一代機轉腸泌素 (incretin) 被視為控制血糖新利器。腸泌素路徑目前有二大類藥物分別為 Glucagon-like peptide-1 receptor agonist (簡稱 GLP-1R agonist) 和 dipeptidyl peptidase-4 inhibitor (簡稱 DPP-4 inhibitor)⁷。

參、GLP-1生理作用

GLP-1是一種30個胺基酸所組成的胜肽，其存在腸道L細胞中，大多位於末端迴腸和結腸中^7-8。進食時，腸道所分泌的荷爾蒙，進而刺激胰島素的產生和分泌，並抑制昇糖素的分泌，來控制血糖。GLP-1以G蛋白偶合受體方式結合至 GLP-1R，而 GLP-1R 廣泛存在胰島細胞、心臟、肺、腎、胃、迷走神經節、腦幹^9-10。當 GLP-1作用在胃腸道中會使胃酸分泌量降低，胃排空變慢；在心臟則有降低血壓、增加心速及心肌收縮力之效果；在脂肪組織可以增加脂肪分解和葡萄糖吸收^8-11。GLP-1半衰期只有1-2分鐘，由L細胞分泌後約25%進入腸道，再經由肝代謝 (40-50%) 最後只有10-15%能完整進入體循環中，其原因是由於刷狀緣腸細胞及微血管內皮細胞中的 DPP-4快速進行代謝⁸。

肆、GLP-1R 致效劑特性

由於人體 GLP-1會快速降解，因而無法被利用開發成藥品，所以目前有二種方法來克服製藥因難（一）短效型 GLP-1R 致效劑：利用自然界的希拉毒蜥 (Heloderma suspectum) 唾液取得 exendin-4再行修飾；本類藥物 (INN 分類-tide：字源-tide:peptide) 有：exenatide 及 lixisenatide，作用時間短，需一日注射二次。（二）長效型 GLP-1R 致效劑：將人體存在的 GLP-1的少數胺基酸修飾，能減少 DPP-4快速代謝，延長作用時間；本類藥物 (INN 分類-glutide：字源 -glu-: glucagon、-tide:peptide) 有：liraglutide、albiglutide、semaglutide 及 dulaglutide。

利用胺基酸修飾 (短效型 GLP-1 R 致效劑)，雖可降低 DPP-4快速代謝 (1-2分鐘)，如 exenatide (Byetta) 半衰期約為2-4小時由腎排出。但仍需每日注射二次，且有較明顯的血中濃度的變化，在體內延長作用時間仍然無法達到臨床的治療方便性，因此使用下列各種方法來減少注射次數及維持穩定血中濃度 (長效型 GLP-1 R 致效劑)，方法如下：(一) 緩釋微球注射劑型 (如：exenatide 一週一次 Bydureon)；（二）融合大載體分子 (如：白蛋白 Albiglutide 或免疫球蛋白 G的 Fc 片段 dulaglutide)；（三）接上脂肪酸側鏈，(如：可逆結合到白蛋白 liraglutide 和 semaglutide)¹¹。

在臨床上短效型 GLP-1 R 致效劑exenatide (Byetta) 和長效型 GLP-1 R 致效劑exenatide (Bydureon) 或 liraglutide 對於血糖控制標的有所差異。短效型 GLP-1 R 致效劑在餐後血糖有較好控制，用於糖化血紅素 HbA1c 略為上升的病患中；長效型 GLP-1 R 致效劑對空腹血糖有較好控制，用在 HbA1c較高的病患有比較顯著效果¹²。

伍、GLP-1R 致效劑各論¹¹

一、短效型

（一）Exenatide (Byetta)

Exenatide (exendin-4合成物) 為第一個應用在糖尿病治療 GLP-1R 致效劑，20005由 FDA 核準上市。由39胺基酸組合而成。與人體的 GLP-1 (30胺基酸組成) 有53%序列相似度，且對 DPP-4分解作用有抗性，能延長在人體作用時間 (半衰期2-4小時)。Exenatide 治療起始劑量為每次5 mcg，一天二次，於早餐及晚餐餐前60分鐘內之任何時間注射 (或於每日主要的二餐餐前60分鐘內之任何時間注射，但需間隔約6小時或6小時以上)。切勿於餐後注射 Exenatide。再根據臨床反應，於起始劑量治療一個月後，劑量可增至10 mcg，一天二次12-13。在 AMIGO (Diabetes Management for Improving Glucose Outcomes) 臨床試驗中，exenatide 在 HbA1c 比安慰劑 (metformin+/-SUs) 減少1.0-1.2%、而空腹血糖下降1.0–1.4 mM。體重30週平均降1.6公斤。用六個月 exenatide 治療可以比安慰劑減少2.8 mmHg 的收縮壓。副作用以胃腸道為主，為輕度至中度噁心、嘔吐和腹瀉，腸胃道副作用與劑量相關，多發生於用藥初期前8週，通常可在持續使用後降低，本身因藥理機轉不易造成低血糖，但合併其他血糖藥時仍可能造成低血糖，特別是 SUs 的藥物，因此合併時可能需要降低 SUs 類藥物劑量，以減少發生低血糖的風險。使用 GLP-1會有抗體產生的問題，在12個對照研究 (control study) 中發現，有30%病人出現低濃度抗體和5%高濃度抗體發生^11-12。

（二）Lixisenatide (Lyxumia)

Lixisenatide 於2013年2月於歐洲核準上市。同年9月的申請 FDA 核準時，因心血管終點試驗 (ELIXA 試驗) 主動撒回，可能要等到2015 ELIXA 試驗結束再重新申請。Lixisenatide (44胺基酸組成) 序列為 exendin-4為架構去掉38-proline 並在c端上加六個 lysine。胺基酸組成架構相似 exenatide，故分類同為短效型 GLP-1R 致效劑，作用時間短 (半衰期2-3小時)。在 Ratner DRI6012試驗中每日一次和二次效果相近，但每日一次有較好的耐受性，建議治療劑量20 µg 為每日一次。在 GetGoal 試驗顯著降低 HbA1c 平均0.5-0.9% (8.0%為標準）、空腹血糖值0.8-1.2 mg、飯後血糖有顯下降約75%與安慰劑相比較。在不同劑量下，體重可以降低1-3公斤。副作用和其他 GLP-1R 致效劑類似，以胃腸道的噁心和腹瀉為主。在 GetGoal-x 試驗中 lixisenatide (20 µg 每日一次) 合併 Metformin 與 exenatide (10 µg 每日2次) 合併 Metformin 比較，lixisenatide 組有較少的副作用發生：噁心 (25：35%)，腹瀉 (10：13%)，嘔吐 (10：13%)，低血糖發生率為 (3：8%)，降低體重比為 (3：4%)，lixisenatide 表現不如 exenatide。

二、長效型

（一）Exenatide (Bydureon)¹³

為了增加 exenatide 給藥方便性，在2012年初美國 FDA 核準 Exenatide 緩釋劑型，此劑型將 Exenatide 包覆在可體內分解 (biodegradable) 的聚合微球 (microspheres) 體中，皮下注射後微粒球逐漸分解，可持續釋放出 Exenatide，故每週只需注射一次。在 DURATION 試驗中，exenatide 每週一次比每日二次，在降低 HbA1c (1.6：0.9%)，空腹血糖 (2.3：1.4 mM)。在注射部位相關的不良事件和抗體發生有較高比例分別為 (13：10%) 和 (73：51%)。胃腸道副作用噁心較少發生 (14：35%)。Exenatide 每週一次和 liraglutide 比較相關試驗中，liraglutide 反而有比較好的降低 HbA1c (1.3：1.5%) 和減少體重的能力 (2.7：3.9公斤)；在副作用 exenatide 有較好的耐受性，出現比例分別為噁心 (9：21%)，腹瀉 (6：13%)，嘔吐 (4：11%)。

（二）Liraglutide (Victoza)¹⁴

Liraglutide 於2010年美國 FDA 核準上市。利用菌種 Saccharomyces cerevisiae 經重組 DNA 技術而得。其結構97%相似人類 GLP-1，其差異點用 Arg 取代原34-Lys，在26-Lys 上利用 glu 接上一組16個碳脂肪酸 (棕櫚酸) 側鏈，此側鏈讓 liraglutide 以非共價鍵和白蛋白結合，而使 liraglutide 半衰期約11-15小時，每日皮下注射一次能持續作用。給藥起始第一週每天給每次予0.6 mg (降低胃腸不適感)，建議維持劑量每天一次給予1.2 mg，如需進一步加強控制血糖可給到1.8 mg/dose。在 LEAD1-6試驗中，liraglutide 和安慰劑比較，在降低 HbA1c 0.8-1.5%，空腹血糖可以降到2.6 4 mM，體重可降低2-3公斤，降低飯後血糖1.7-2.5 mM。在收縮壓的部份能下降6 mmHg，但心跳速率增加2-4 bpm (beats per minute)，胃腸道噁心比 exenatide 每日二次有較少發生 (26：28%)，抗體發生率4-13%。

（三）Albiglutide (Tanzeum)

Albiglutide 於2014年4月美國 FDA 核準上市。利用菌種 Saccharomyces cerevisiae 修飾後而得。其結構為融合 GLP-1成二聚體且加以修飾在C端接上人體白蛋白。另外，在每一個單體 (7-36) 中的第8位用 Gly 取代原本 Ala，減少 DPP-4的水解作用。而使 albiglutide 半衰期約5-8天，每週皮下注射一次能持續作用。在 albiglutide 和 liraglutide 臨床試驗 (HARMONY 7) 結果中，在降 HbA1c 為 (0.78：0.99%)，liraglutide 有較好的臨床效果，但注射部位相關的不良事件，albiglutide 有較高發生機率分別為 (13%：5%)。至於胃腸道及低血糖方面的副作用，albiglutide 發生比率較低，噁心 (10：29%)，嘔吐 (5：9%)，低血糖發生率 (16:21%)。

（四）Semaglutide

Semaglutide 於2013年6月開始 phase III 臨床試驗，目前還末上市。此藥和 liraglutide 結構相似，增加了脂肪酸衍生物長度，而在原本第8位的 Ala 換成Aib (2-aminoisobuthyric acid)，增加白蛋白結合，減少 DPP-4的水解作用，半衰期約160小時。目前為止，只有 phase I 藥動學、藥效學和安全性資料。在 phase II 比較 liraglutide，其結果 HbA1c 在高劑量 (≥ 0.8毫克) 比 liraglutide (1.2或1.8 mg) 更有效。降低體重和安慰劑比 (4.8：1.2 公斤)。不良反應以胃腸道副作用為主，發生的機會高於liraglutide (14-28:10%)。

（五）Dulaglutide

Dulaglutide 正進行後期 (phase III) 的臨床試驗，還末上市。其結構為利用 IgG4的 Fc 片段當載體共價結合二分子具有抗 DPP-4的 GLP-1修飾分子，減少腎臟排除。使 dulaglutide 半衰期達90小時，可每週皮下注射一次。在 AWARD (Assessment of Weekly AdministRation of LY2189265 in Diabetes) 臨床試驗中，dulaglutide 和安慰劑比較其 HbA1c 顯著下降 (1.3-1.5%：0.3%)，空腹血糖降低 (2.0-2.6：0.5 mM) 和體重減少 (1.4-2.5：0.1公斤)。最常見的不良反應為噁心13%和腹瀉9%，低血糖發生率不常見。

陸、安全性和副作用

GLP-1R 致效劑最常見是輕到中度的胃腸道副作用，如噁心，嘔吐和腹瀉。短效型 GLP-1R 致效劑較長效型有較高的發生率，可能原因在於 GLP-1R 致效劑在體內波動有關。除了胃腸道副作用外，最常被討論就為胰臟炎，由 FDA 發佈可能發生之風險後，相關的研究一直被發表。British Medical Journal (BMJ) 於2014年4月發表，作者試著將目前腸泌素和胰臟炎發生風險研究文獻進行回顧，其總共收納55項隨機對照試驗 (33350人) 與5項非隨機對照試驗 (3個回溯性世代研究、2項病例對照研究)，總數353639人。結果總結如下：一、55項隨機對照試驗研究，有37個胰臟炎事件，事件發生率為0.11%，和對照組比較使用這些藥物並未顯著增加胰臟炎風險 (OR 1.11; 95%信賴區間 0.57-2.17)。二、3個回溯性世代研究，胰臟炎發生率較高 (0.47%)，但使用這些藥物同樣未顯著影響風險。三、2項病例對照研究結果不一，其中一項無顯著影響 (AOR 0.98; 95%信賴區間0.69-1.8)，另一項顯著增加胰臟炎風險在服用 exenatide 或 sitagliptin (AOR 2.07; 95%信賴區間1.36-3.13)。以目前的證據，GLP-1R 致效劑發生胰臟炎沒有顯著風險¹⁵。

此類藥物另有一嚴重但罕見的副作用，甲狀腺C細胞腫瘤，目前的研究並未證實副作用發生個案與藥物使用的相關性，但若有甲狀腺髓樣癌或第二型多發性內分泌腫瘤的個人或家族史則禁用此類藥物。

柒、結論

目前開發的 GLP-1R 致效劑和人體存在的 GLP-1有相類似的生理活性，但不同的 GLP-1R 致效劑，其結構及劑型不同在藥動學和藥效學就有差異，在臨床應用上也有所選擇。一般而言，分成短效型和長效型二大類 (表一)。短效型有較佳的控制餐後血糖，在於間歇性刺激的作用達到加強緩和胃排空的速率。長效型有較好的控制對於整體的血糖和注射次數少病人配合度會較高的優點。體重控制二者無顯著差異，其原因都可能作用在中樞來調體重而非胃排空作用引起；但 albiglutide 例外，因與大分子 (白蛋白) 結合 不易進入中樞神經系統，所以在體重降低較不顯著。然而，GLP-1R 致效劑在和其他降血糖藥物相比雖有降低體重、降低收縮壓、減少低血糖風險等優點，但因需要皮下注射、健保給付條件及藥價等都會影響到病人長期用藥的意願 (表二)。目前，GLP-1R 致效劑臨床試驗進行長期安全性和合併胰島素和抗肥胖等研究，期望結果在臨床應用有更多選擇。

 

表一 GLP-1R 致效劑短效型及長效型在臨床差異¹¹

	短效型 Exenatide (Byetta) Lixisenatide (Lyxumia)	長效型 Exenatide (Bydureon) Liraglutide (Victoza) Albiglutide (Tanzeum) Semaglutide Dulaglutide
GLP-1R 作用	間歇	持續
降低 HbA1c 能力	+	++
降低空腹血糖的能力	+	++
降低餐後血糖的能力	++	+
延緩胃排空	++	不影響
減少體重	++	++
降血壓能力	+	+
提升心跳速率	不影響	+