摘要

Acetaminophen 是世界各地廣泛使用的解熱鎮痛藥品，該藥物使用過量的案例也層出不窮。本文案例一是81歲男性，企圖自殺而一次吞服約18 g acetaminophen 及280 mg tramadol。因呼吸衰竭至醫學中心加護病房治療，3日後轉至本院，生化檢查為：S-GOT 832 IU/L、S-GPT 1384 IU/L，經由醫師診斷為疑似藥物引起的急性及亞急性肝壞死。案例二為54歲女性，企圖自殺而一次吞服7.5 g acetaminophen，因產生嚴重的噁心嘔吐而至本院急診治療，醫師診斷為鎮靜劑、安眠藥或抗焦慮藥物的濫用及乙丙醯衍生物中毒。本文藉由此二案例探討 acetaminophen 中毒的病程、毒性代謝機轉以及診斷評估與治療。

關鍵字： Hepatotoxicity、Drug induced liver injury、Acetaminophen overdose、Acetaminophen poisoning、Paracetamol poisoning、N-acetylcysteine

壹、前言

Acetaminophen 又稱為 paracetamol 或 APAP，化學名為 N-acetyl-p-aminophenol，因其緩解輕度疼痛及解熱效果佳、價錢便宜、使用方便且取得容易，是世界各地廣泛使用的解熱鎮痛藥品。在美國，APAP 中毒是急性肝衰竭最常見的原因。在中毒案件中，以意外大量攝入藥品或用來企圖自殺的案例最為常見。在 APAP 中毒的處置，包含穩定生命跡象、必要時給予活性炭 (activated charcoal) 用來減少藥物吸收或給予解毒劑─N-acetylcysteine (NAC) 降低毒性代謝物對肝臟的傷害。

貳、病例報告

一、案例一

81歲男性病患，身高152公分，體重39公斤，有重度憂鬱、周邊動脈阻塞疾病、結腸癌、高血壓的病史。於本院門診接受藥物常規治療 (表一)。

103年12月20日病人疑似藥物過量致呼吸短促和意識障礙 (conscious disturbance) 被家屬送至附近醫院急診，因呼吸衰竭 (respiratory failure) 插管 (endotracheal tube) 於20日晚上至醫學中心加護病房治療。於22日早上意識恢復，下午順利拔管。病人主訴想要自殺而在20日一次吞服約18 g APAP。應家屬要求於23日轉至本院治療。入院時理學檢查發現：病人意識清楚、呼吸聲有 coarse breathing sound。生命徵象監測：體溫 37.6℃、脈搏98下/min、呼吸20次/min、血壓142/70 mmHg，生化檢查為：BUN 15 mg/dL、SCr 0.64 mg/dL、S-GOT (AST) 832 IU/L、S-GPT (ALT) 1384 IU/L、Na 147 mEq/L、K 3.4 mEq/L、T-Bil 1.4 mg/dL、D-Bil 0.58 mg/dL、CPK 156 IU/L、CK-MB 1.7 ng/mL、Troponin-I 0.014 ng/mL (表二)。

 

表二 案例一檢驗數值

 

入院主診斷為急性呼吸衰竭、急性及亞急性肝壞死。23日住院後醫師即處方口服 NAC 8000 mg ST,then 3000 mg Q4H + silymarin 150 mg 1 # TID + ceftriaxone 2 g IVD QD (圖一)。住院期間因持續的低血鉀，醫師於25日給予口服補充鉀離子。轉至本院前在醫學中心的用藥紀錄 (表三)。

 

 

表三 案例一12/23轉院前於醫學中心的用藥紀錄

 

二、案例二

54歲女性，體重50 kg，有精神官能性憂鬱症和睡眠障礙的病史且正在藥物治療中。在104年3月2日中午因心情不佳，一次吃下7.5 g APAP 企圖自殺，於3月3日出現嚴重的噁心嘔吐和頭暈現象而無法忍受，於凌晨5點左右至本院急診尋求協助。到院時，意識清楚，情緒呈現低落狀態，生命徵象監測：體溫36.6 ℃、脈搏87下/min、呼吸18次/min、血壓140/92 mmHg，生化檢查：SCr 0.66 mg/dL、S-GOT (AST) 26 IU/L、S-GPT (ALT) 23 IU/L、Na 136 mEq/L、K 3.5 mEq/L (表四)，醫師診斷為鎮靜劑、安眠藥或抗焦慮藥物的濫用及乙丙醯衍生物中毒，並於3日中午12點抽驗 APAP 血中濃度，檢驗結果為12.3 μg/mL，檢驗參考值 (治療濃度：10-30 μg/mL、中毒劑量4小時：> 150 μg/mL、中毒劑量12小時：> 50 μg/mL、危險數據4小時：> 300 μg/mL、危險數據12小時：> 75 μg/mL)。醫師於3日立即給予口服 NAC 10800 mg，然後每4小時給3400 mg NAC (圖二)。

 

表四 案例二的檢驗數值

 

 

 

參、討論

APAP 在台灣衛生福利部核准的適應症為退燒、止痛 (緩解頭痛、牙痛、咽喉痛、關節痛、神經痛、肌肉酸痛、月經痛)，根據 Micromedex 建議，一般成人口服劑量為需要時每四小時650-1000 mg，一日最大劑量為4000 mg，兒童口服劑量為需要時每四小時10-15 mg/kg，一日最大劑量為60 mg/kg。

一、毒性作用機轉及藥物動力學

APAP 能快速且完全地被胃腸道吸收，在正常療效劑量下，約有85%的 APAP 是經由 sulfation 和 glucuronidation 路徑形成無毒的代謝物由腎臟排除，少量會以 unchanged 的形式直接由腎臟排除，約有10%會經由肝臟酵素系統 (cytochrome P450 (主要以 CYP2E1)) 代謝為 N-acetyl-para-benzoquinone imine (NAPQI) 的毒性代謝物，而 NAPQI 會很快的被肝臟 glutathione 結合形成無毒的代謝物經由腎臟排出體外。但在中毒劑量時，因經 sulfation 和 glucuronidation 路徑飽和，導致大量 APAP 改由 cytochrome P450路徑代謝為 NAPQI。當肝臟的 glutathione 存量約70%至80%被耗盡時，毒性代謝物會改與肝細胞的巨分子結合，導致細胞死亡和肝壞死 (圖三)¹。

 

 

對於需要多少劑量才會產生中毒現象，個體間的差異極大，據統計：對於單次劑量攝入 < 150 mg/kg 的小孩或單次劑量攝入7.5-10 g 的成人，中毒的機會較不常發生。而在單次劑量攝入 > 250 mg/kg 或在24小時內攝入 > 12 g 者，產生中毒的現象則較常見。當攝入劑量 > 350 mg/kg 時，若無適當處置，幾乎所有病人都會發展成嚴重的肝臟毒性 (定義為 ALT 或 AST 的尖峰濃度 > 1000 IU/L)。

在口服一正常劑量，其血中尖峰濃度在1.5-2小時發生，若是速效劑型在中毒劑量下，約在4小時內可達血中最高濃度。但若併用延遲胃排空的藥物或是本身是緩釋劑型，其達血中尖峰濃度的時間可能會被延後。其藥物排除半衰期約2-4小時，但對於肝毒性的病人，半衰期大於4小時亦曾被報導過²。

二、臨床中毒病程及評估

在中毒初期，其臨床表徵不易被判斷，可能表現是輕微的或無症狀，也很難預測是否一定會產生肝毒性。病程可分為四個時期 (表五)³。

 

表五 Acetaminophen 中毒的臨床分期³

 

APAP 中毒不能單用 APAP 攝入劑量作判定，對於急性中毒的病人，評估中毒風險最好的預測指標是使用 Rumack-Matthew nomogram (圖四)。若病人評估結果落點在虛線的右上邊面積是為極有可能造成肝毒性，評估結果落點在治療線的左下邊面積 (白色部分) 則鮮少發生嚴重肝毒性或死亡的案例。在治療線右上邊面積 (灰色部分) 為建議用 NAC 治療，在治療線左下邊 (白色部分) 則不須用 NAC 治療。如案例二病人攝入 APAP 約24小時後，測得 APAP 濃度為12.3 μg/mL，檢驗參考值僅有第4小時及第12小時的濃度，但對照 nomogram，APAP 濃度落在治療線右上邊 (灰色部分)，是建議使用 NAC 做治療的 APAP 中毒濃度。

 

 

另外，Rumack-Matthew nomogram 僅適用於單次大量使用 APAP 的病患，並不適用於慢性中毒的病患，因這些長期使用 APAP 致肝毒性的病人，其測到的血中濃度可能會在正常範圍內¹。在這兩個案例中，我們觀察到都有血鉀偏低的問題，搜尋文獻 retrospective cohort study 提到，APAP 中毒會有鉀離子濃度依賴性降低 (concentration-dependent reduction) 的可能性⁴。

三、處置

對於急性中毒的病患，若無特別禁忌，activated charcoal (活性炭)(AC) 應於大量服用 APAP 後4小時內給予。當病患告知或醫師懷疑為大量服用 APAP 的患者時，建議給予 NAC 做解毒劑 (表六)。NAC 對 APAP 中毒是有效的解毒劑。在急性中毒初期給予 NAC，NAC 提供 cysteine，可增加 glutathione 的合成和利用外，也使得 APAP 增加經由 sulfation 路徑代謝而減少 NAPQI 的形成。另外 NAC 也具有肝臟以外的效應，如促進微血管循環增加組織含氧量、增加肝臟血液灌注、減少自由基形成等優點，對於已經有肝損傷的病人，給予 NAC 亦有幫助¹。

 

表六 Acetaminophen 中毒治療建議¹

 

肆、結論

世界各地區的 APAP overdose 案例，多數是病人服藥自殺所造成的，且中毒初期很難藉由檢驗數值診斷出是 APAP 中毒。所以詳細地詢問病人及檢視用藥史有助於及早期診斷及治療。另外，APAP 在市面上使用普遍，是常見的解熱鎮痛劑，對於民眾有潛在地多重用藥風險，亦有可能在不知情的狀況下服用過量。充份了解其病程和代謝解毒機轉，有助於藥師執行衛教，提供民眾相關知識及提高民眾警覺。