摘要
大腸直腸癌病人,診斷時超過一半為第二期或第三期,即使切除原發性腫瘤,第二期病人約有15-30%而第三期病人約有50-60%最後會遠端轉移或復發,導致預後不佳。近年來治療大腸直腸癌有許多進展,合併使用5-fluororuracil 及 oxaliplatin 或 irinotecan 使得存活率增加,而標靶治療藥物,像是血管內皮細胞生長因子抑制劑 bevacizumab (Avastin)、aflibercept (Zaltrap, 柔癌捕),及上皮生長因子受體抑制劑-cetuximab (Erbitux)、panitumumab (Vectibix),多重標靶酪胺酸激酶抑制劑 regorafenib 的出現,提供病人更多的治療機會。有別於單一藥物藥理機轉介紹,本文將簡介大腸癌各分期臨床治療所需的化療藥品組合。
關鍵字:大腸直腸癌、colorectal cancer、藥物治療、pharmacotherapy
壹、前言
根據國民健康署2011年的資料顯示,大腸直腸癌 (Colorectal cancer, CRC) 在台灣高居癌症發生率的第一位,占了所有成人惡性腫瘤的15.2%,與過去統計比較有成長趨勢1,2。
大腸直腸癌病人,診斷時超過一半為第二期或第三期,即使切除原發性腫瘤,第二期病人約有15-30%,而第三期病人約有50-60%最後會遠端轉移或復發,導致預後不佳3。
大腸癌是少數可能完全治癒的癌症之一,早期發現則容易治療,可大大提升存活率,第一期大腸癌5年存活率94-97%,到第四期,5年存活率約降至5%左右4。
在1994年前5-fluororuracil (5-FU) 是唯一有效的化學治療藥,之後合併使用5-FU 及 oxaliplatin 或 irinotecan 進一步提升存活率,標靶治療藥物的出現,又改善了大腸直腸癌患者的存活率及治療反應率,像是血管內皮細胞生長因子 (Vascular endothelial growth factor, VEGF) 抑制劑:aflibercept (Zaltrap)、bevacizumab (Avastin),上皮生長因子受體 (epidermal growth factor receptor, EGFR) 抑制劑-cetuximab (Erbitux, 爾必得舒)、panitumumab (Vectibix, 維必施)5。Regorafenib 的出現,提供病人更多的治療機會6,本文依據癌症分期,介紹各種藥物的使用時機。
貳、癌症分期
癌症分期是預後的重要指標,癌症分期越早存活率越高,越晚期則存活率越低,癌症分期亦提供醫療人員腫瘤分布的訊息,方便治療選擇,由美國癌症聯合委員會 (American Joint Committee on Cancer) 所訂定的 TNM 分期系統 (Tumor node metastasis, TNM) 是目前大腸直腸癌首選的分期系統 (表一、表二)7,8,依據2014年出版的 Pocket Medicine:The Massachusetts General Hospital Handbook of Internal Medicine (Pocket Notebook),大腸直腸癌可分成四期,第一期的五年存活率可達94-97%,第二期與第三期五年存活率分別為56-83%及15-86%,若進行到第四期就僅剩5%左右4。國民健康署統計資料顯示,統計國人大腸癌5年存活率,零期86%,第一期的五年存活率達81%,第二期的五年存活率達72%,第三期57%,第四期12%。所以早期篩檢對預後很重要,且相較於美國,國人大腸癌五年整體存活率56%低於美國的65%,國人還有努力空間9。此外,早期研究已經證實相較於未使用化療藥品的支持性醫療,化療確實可以增加存活率及生活品質,以5-FU、leucovorin、cisplatin 化療平均存活時間為11個月,支持性醫療平均存活時間為5個月,有統計上的差異10。
表一 大腸癌之分期-TNM (T描述腫瘤大小、N描述淋巴腺轉移、M描述遠處轉移)11
表二 各種分期對照表11
參、以分期為基礎的藥物治療 (表三)
表三 以分期為基礎的藥物治療
為了對各分期應該使用的的藥物治療有清楚的認識,本文將依據不同分期,列出該分期建議選用的藥物治療表格,再分期說明。
一、依據2015年 NCCN guideline,第一期大腸癌不需要輔助型化療,僅用手術切除局部腸段即可,但需要再照大腸鏡追蹤觀察,因復發機率低,不建議化學治療12。二、第二期大腸癌,並非所有第二期的病人都需要輔助型化療,對於高風險的第二期大腸癌的病人,例如手術前上皮癌胚胎抗原 (Carcinoembryonic antigen, CEA) 大於5 ng/mL、發病時因腸穿孔或腸阻塞需要緊急手術的病人、淋巴或血管侵犯、T4期的腫瘤、組織學上分化不良,由於只要有其中一個危險因子就導致5年無病存活期下降,因此應該給予這些高風險的病人輔助型化學治療,而沒有以上任何危險因子的低風險病人,不建議給予輔助型化學治療3。第二期大腸癌高風險病人治療處方,可以採用的有 (1) 5-FU 加上 leucovorin (LV)、(2) FOLFOX (5-FU+leucovorin+oxaliplatin)、(3) capcitabine。過去有醫師會建議優先使用5-FU 加上 LV,而非使用 FOLFOX,因為 FOLFOX 引起的第三級或第四級毒性較高,例如噁心、腹瀉、嘔吐,而第三級以上嗜中性球低下 FOLFOX 為41.1%,而5-FU+LV僅4.7%,副作用較嚴重許多,卻未能為第二期大腸癌病人帶來更低的復發率 (HR 0.8, 95% CI, 0.56-1.15),三年存活率也相似 (FOLFOX 87%,5-FU+LV 84.3%)13。三、第三期大腸癌,有別於第二期大腸癌,以5-FU 為基礎的化療藥品組合,對於第三期大腸癌是確定能延長存活的,可以採用的化療組合有:(1) FOLFOX、(2) FLOX (5-FU+oxaliplatin)、(3) XELOX (capcitabine+oxaliplatin)、(4) 5-FU+LV、(5) tegafur-uracil,一般在手術後六到八週後開始進行化療3,8。根據2015年 NCCN guideline 認為第三期大腸癌採用 FOLFOX 優於5-FU+LV。四、第四期大腸癌,除了傳統化療藥品,尚有五種新藥可以使用,分為三大類,血管內皮細胞生長因子抑制劑 bevacizumab、aflibercept),及上皮生長因子受體抑制劑 cetuximab、panitumumab,多重標靶酪胺酸激酶抑制劑 regorafenib,除了 regorafenib,每一個藥品都是與傳統化療藥品合併使用,像是5-FU、oxaliplatin 和 irinotecan。併用後的效果,部分是因為血管內皮細胞生長因子和其受體,能影響腫瘤細胞轉移能力,抑制腫瘤細胞血管生成,就不容易轉移,由於組織間質液壓 (Interstitial Fluid Pressure, IFP) 太高,是一個癌症治療失效的原因,正常組織之 IFP 較低,因此藥物易進入正常組織,高 IFP 會減少小分子藥物及抗體進入腫瘤,治療藥物的累積量較低,使得整體治療效果打折扣,血管內皮細胞生長因子抑制劑,可以降低腫瘤的高組織間質液壓,有助於抗癌藥物進入腫瘤14。將第四期病人的傳統化療藥品及標靶治療藥品排列組合,加以比較之後可以得到以下結果 (表四)。
表四 大腸直腸癌治療藥品組合比較
對於日常體能狀態不佳,或年老的大腸癌病人,一般難以忍受化療藥品組合療法,可行的做法是採用單一傳統藥品治療,例如5-FU,此時仍可以加上 bevacizumab,研究指出5-FU+bevacizumab 無惡化時間中位數為9.2個月,單獨使用5-FU 為5.5個月,capecitabine+bevacizumab 無惡化時間中位數為8.5個月,單獨使用 capecitabine 為個5.7月,可見 capecitabine 加上 bevacizumab 比單用 capecitabine 更可延長無惡化時間。雖然因治療而死亡的比率沒有顯著差異,但 capecitabine 加上 bevacizumab 比單用 capecitabine 有更多第三級以上的副作用,並且沒有增加存活時間10。
綜合以上研究可知:(1) 單用 bevacizumab 幾乎沒有效果,(2) Bevacizumab 加上傳統化療,不論是 FOLFOX 或 FOLFIRI,甚至是 FOLFOXIRI 都可以增加疾病無惡化時間、bevacizumab 加上傳統化療甚至可以延長整體存活時間約1.4-3.9個月不等。K-ras exon 2 wild-type 之第四期大腸直腸癌病人,以 FOLFIRI+cetuximab 做為第一線治療可能較 FOLFIRI+bevacizumab 好。做為 K-ras 野生型大腸直腸癌第二線治療時,FOLFIRI+panitumumab 客觀反應率較 FOLFIRI 高、疾病無惡化時間較長,但整體存活時間沒有差異。
肆、結果與討論
目前2014年健保給付規定,bevacizumab 與含有 irinotecan/5-fluorouracil/leucovorin 或5-fluorouracil/leucovorin 的化學療法合併使用,作為轉移性大腸或直腸癌患者的第一線治療,使用總療程以24週為上限,因此醫師臨床上並不會使用 FOLFOX 或 FOLFOXIRI 加上 bevacizumab,另外健保給付規定 cetuximab 與 FOLFIRI (Folinic acid/5-fluorouracil/irinotecan) 合併使用於治療具表皮生長因子受體表現型 (EGFR expressing),K-ras 基因沒有突變之轉移性直腸結腸癌病人之第一線治療,醫師臨床上也會採用 FOLFIRI 加上 cetuximab。不建議將 cetuximab 加入以 oxaliplatin 為基礎的化療處方中 (例如 FOLFOX),因為不增加整體存活、不增加疾病無惡化時間,不論是 FOLFOX 加上 bevacizumab 或加上 cetuximab 皆不在健保給付範圍內。
轉移性大腸癌近年不斷有新進展,存活期突破了兩年的障礙,本文所回顧到的臨床試驗,平均存活最多達到31個月。雖然藥物選擇增加,針對不同族群 (年長者、K-ras 突變型與野生型等不同的生化標記、日常體能狀態不佳者、病人想避免的副作用),甚至是配合生活品質的研究,了解各種處方對於病人生活品質的影響後,擬定個別化最佳第一線、第二線、第三線治療,是非常重要且需要進一步探究的課題15。
Pharmacotherapy of Colon Cancer in Each Stage
Hung-Yi Chen
Department of Pharmacy, National Cheng Kung University Hospital
Abstract
More than a half of patients have stage II (T34N0M0) or stage III (TxN1M0) colorectal cancer at the time of diagnosis. Approximately 15-30% of patients with stage II and 50-60% of patients with stage III disease will eventually develop distant metastases or locoregional recurrent disease, resulting in poor outcomes even when these patients have resectable primary tumors. In recent years, there is a lot of progress in the treatment of colorectal cancer. Combination therapy of 5-fluororuracil and oxaliplatin or irinotecan increased survival rate of colorectal cancer patient. Targeted therapy such as vascular endothelial growth factor (bevacizumab, aflibercept), epidermal growth factor receptor (cetuximab, panitumumab) and multi-kinase inhibitor (regorafenib) provides more opportunities for these patients. Unlike individual drug mechanism introduction, this article will introduce clinical chemotherapy which will be used in each stage of colon cancer.
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