摘要

大腸直腸癌病人，診斷時超過一半為第二期或第三期，即使切除原發性腫瘤，第二期病人約有15-30%而第三期病人約有50-60%最後會遠端轉移或復發，導致預後不佳。近年來治療大腸直腸癌有許多進展，合併使用5-fluororuracil 及 oxaliplatin 或 irinotecan 使得存活率增加，而標靶治療藥物，像是血管內皮細胞生長因子抑制劑 bevacizumab (Avastin)、aflibercept (Zaltrap, 柔癌捕)，及上皮生長因子受體抑制劑-cetuximab (Erbitux)、panitumumab (Vectibix)，多重標靶酪胺酸激酶抑制劑 regorafenib 的出現，提供病人更多的治療機會。有別於單一藥物藥理機轉介紹，本文將簡介大腸癌各分期臨床治療所需的化療藥品組合。

關鍵字：大腸直腸癌、colorectal cancer、藥物治療、pharmacotherapy

壹、前言

根據國民健康署2011年的資料顯示，大腸直腸癌 (Colorectal cancer, CRC) 在台灣高居癌症發生率的第一位，占了所有成人惡性腫瘤的15.2%，與過去統計比較有成長趨勢^1,2。

大腸直腸癌病人，診斷時超過一半為第二期或第三期，即使切除原發性腫瘤，第二期病人約有15-30%，而第三期病人約有50-60%最後會遠端轉移或復發，導致預後不佳³。

大腸癌是少數可能完全治癒的癌症之一，早期發現則容易治療，可大大提升存活率，第一期大腸癌5年存活率94-97%，到第四期，5年存活率約降至5%左右⁴。

在1994年前5-fluororuracil (5-FU) 是唯一有效的化學治療藥，之後合併使用5-FU 及 oxaliplatin 或 irinotecan 進一步提升存活率，標靶治療藥物的出現，又改善了大腸直腸癌患者的存活率及治療反應率，像是血管內皮細胞生長因子 (Vascular endothelial growth factor, VEGF) 抑制劑：aflibercept (Zaltrap)、bevacizumab (Avastin)，上皮生長因子受體 (epidermal growth factor receptor, EGFR) 抑制劑-cetuximab (Erbitux, 爾必得舒)、panitumumab (Vectibix, 維必施)⁵。Regorafenib 的出現，提供病人更多的治療機會⁶，本文依據癌症分期，介紹各種藥物的使用時機。

貳、癌症分期

癌症分期是預後的重要指標，癌症分期越早存活率越高，越晚期則存活率越低，癌症分期亦提供醫療人員腫瘤分布的訊息，方便治療選擇，由美國癌症聯合委員會 (American Joint Committee on Cancer) 所訂定的 TNM 分期系統 (Tumor node metastasis, TNM) 是目前大腸直腸癌首選的分期系統 (表一、表二)^7,8，依據2014年出版的 Pocket Medicine：The Massachusetts General Hospital Handbook of Internal Medicine (Pocket Notebook)，大腸直腸癌可分成四期，第一期的五年存活率可達94-97%，第二期與第三期五年存活率分別為56-83%及15-86%，若進行到第四期就僅剩5%左右⁴。國民健康署統計資料顯示，統計國人大腸癌5年存活率，零期86%，第一期的五年存活率達81%，第二期的五年存活率達72%，第三期57%，第四期12%。所以早期篩檢對預後很重要，且相較於美國，國人大腸癌五年整體存活率56%低於美國的65%，國人還有努力空間⁹。此外，早期研究已經證實相較於未使用化療藥品的支持性醫療，化療確實可以增加存活率及生活品質，以5-FU、leucovorin、cisplatin 化療平均存活時間為11個月，支持性醫療平均存活時間為5個月，有統計上的差異¹⁰。

 

表一 大腸癌之分期-TNM (T描述腫瘤大小、N描述淋巴腺轉移、M描述遠處轉移)¹¹

 

表二　各種分期對照表¹¹

 

 

參、以分期為基礎的藥物治療 (表三)

 

表三 以分期為基礎的藥物治療

 

為了對各分期應該使用的的藥物治療有清楚的認識，本文將依據不同分期，列出該分期建議選用的藥物治療表格，再分期說明。

一、依據2015年 NCCN guideline，第一期大腸癌不需要輔助型化療，僅用手術切除局部腸段即可，但需要再照大腸鏡追蹤觀察，因復發機率低，不建議化學治療¹²。二、第二期大腸癌，並非所有第二期的病人都需要輔助型化療，對於高風險的第二期大腸癌的病人，例如手術前上皮癌胚胎抗原 (Carcinoembryonic antigen, CEA) 大於5 ng/mL、發病時因腸穿孔或腸阻塞需要緊急手術的病人、淋巴或血管侵犯、T4期的腫瘤、組織學上分化不良，由於只要有其中一個危險因子就導致5年無病存活期下降，因此應該給予這些高風險的病人輔助型化學治療，而沒有以上任何危險因子的低風險病人，不建議給予輔助型化學治療³。第二期大腸癌高風險病人治療處方，可以採用的有 (1) 5-FU 加上 leucovorin (LV)、(2) FOLFOX (5-FU+leucovorin+oxaliplatin)、(3) capcitabine。過去有醫師會建議優先使用5-FU 加上 LV，而非使用 FOLFOX，因為 FOLFOX 引起的第三級或第四級毒性較高，例如噁心、腹瀉、嘔吐，而第三級以上嗜中性球低下 FOLFOX 為41.1%，而5-FU+LV僅4.7%，副作用較嚴重許多，卻未能為第二期大腸癌病人帶來更低的復發率 (HR 0.8, 95% CI, 0.56-1.15)，三年存活率也相似 (FOLFOX 87%，5-FU+LV 84.3%)¹³。三、第三期大腸癌，有別於第二期大腸癌，以5-FU 為基礎的化療藥品組合，對於第三期大腸癌是確定能延長存活的，可以採用的化療組合有：(1) FOLFOX、(2) FLOX (5-FU+oxaliplatin)、(3) XELOX (capcitabine+oxaliplatin)、(4) 5-FU+LV、(5) tegafur-uracil，一般在手術後六到八週後開始進行化療^3,8。根據2015年 NCCN guideline 認為第三期大腸癌採用 FOLFOX 優於5-FU+LV。四、第四期大腸癌，除了傳統化療藥品，尚有五種新藥可以使用，分為三大類，血管內皮細胞生長因子抑制劑 bevacizumab、aflibercept)，及上皮生長因子受體抑制劑 cetuximab、panitumumab，多重標靶酪胺酸激酶抑制劑 regorafenib，除了 regorafenib，每一個藥品都是與傳統化療藥品合併使用，像是5-FU、oxaliplatin 和 irinotecan。併用後的效果，部分是因為血管內皮細胞生長因子和其受體，能影響腫瘤細胞轉移能力，抑制腫瘤細胞血管生成，就不容易轉移，由於組織間質液壓 (Interstitial Fluid Pressure, IFP） 太高，是一個癌症治療失效的原因，正常組織之 IFP 較低，因此藥物易進入正常組織，高 IFP 會減少小分子藥物及抗體進入腫瘤，治療藥物的累積量較低，使得整體治療效果打折扣，血管內皮細胞生長因子抑制劑，可以降低腫瘤的高組織間質液壓，有助於抗癌藥物進入腫瘤¹⁴。將第四期病人的傳統化療藥品及標靶治療藥品排列組合，加以比較之後可以得到以下結果 (表四)。

 

表四 大腸直腸癌治療藥品組合比較

 

對於日常體能狀態不佳，或年老的大腸癌病人，一般難以忍受化療藥品組合療法，可行的做法是採用單一傳統藥品治療，例如5-FU，此時仍可以加上 bevacizumab，研究指出5-FU+bevacizumab 無惡化時間中位數為9.2個月，單獨使用5-FU 為5.5個月，capecitabine+bevacizumab 無惡化時間中位數為8.5個月，單獨使用 capecitabine 為個5.7月，可見 capecitabine 加上 bevacizumab 比單用 capecitabine 更可延長無惡化時間。雖然因治療而死亡的比率沒有顯著差異，但 capecitabine 加上 bevacizumab 比單用 capecitabine 有更多第三級以上的副作用，並且沒有增加存活時間¹⁰。

綜合以上研究可知：(1) 單用 bevacizumab 幾乎沒有效果，(2) Bevacizumab 加上傳統化療，不論是 FOLFOX 或 FOLFIRI，甚至是 FOLFOXIRI 都可以增加疾病無惡化時間、bevacizumab 加上傳統化療甚至可以延長整體存活時間約1.4-3.9個月不等。K-ras exon 2 wild-type 之第四期大腸直腸癌病人，以 FOLFIRI+cetuximab 做為第一線治療可能較 FOLFIRI+bevacizumab 好。做為 K-ras 野生型大腸直腸癌第二線治療時，FOLFIRI+panitumumab 客觀反應率較 FOLFIRI 高、疾病無惡化時間較長，但整體存活時間沒有差異。

肆、結果與討論

目前2014年健保給付規定，bevacizumab 與含有 irinotecan/5-fluorouracil/leucovorin 或5-fluorouracil/leucovorin 的化學療法合併使用，作為轉移性大腸或直腸癌患者的第一線治療，使用總療程以24週為上限，因此醫師臨床上並不會使用 FOLFOX 或 FOLFOXIRI 加上 bevacizumab，另外健保給付規定 cetuximab 與 FOLFIRI (Folinic acid/5-fluorouracil/irinotecan) 合併使用於治療具表皮生長因子受體表現型 (EGFR expressing)，K-ras 基因沒有突變之轉移性直腸結腸癌病人之第一線治療，醫師臨床上也會採用 FOLFIRI 加上 cetuximab。不建議將 cetuximab 加入以 oxaliplatin 為基礎的化療處方中 (例如 FOLFOX)，因為不增加整體存活、不增加疾病無惡化時間，不論是 FOLFOX 加上 bevacizumab 或加上 cetuximab 皆不在健保給付範圍內。

轉移性大腸癌近年不斷有新進展，存活期突破了兩年的障礙，本文所回顧到的臨床試驗，平均存活最多達到31個月。雖然藥物選擇增加，針對不同族群 (年長者、K-ras 突變型與野生型等不同的生化標記、日常體能狀態不佳者、病人想避免的副作用)，甚至是配合生活品質的研究，了解各種處方對於病人生活品質的影響後，擬定個別化最佳第一線、第二線、第三線治療，是非常重要且需要進一步探究的課題¹⁵。