摘要

目的：本研究探討藥師介入住院之癲癇病人，監測 phenytoin 治療成效。

方法：為回溯式世代研究法，研究時間為2011年1月1日至2012年7月31日，對象為本院使用 phenytoin 之住院病人。實驗組為有藥師主動介入監測 (2012年1月至7月)；對照組為沒有藥師介入監測 (2011年1月至12月)。比較兩組間，監測血中濃度時間正確率、以血清白蛋白校正 phenytoin 濃度比率及 phenytoin 於治療濃度範圍內的比率。使用 Chi-square test 及 t-test 作為統計方法，以 P < 0.05視為統計學上有顯著之差異。

結果：共收入321位病人，排除適應症非癲癇的病人39位、使用 phenytoin 小於4天者共170位，剩餘112位病人，分別為實驗組30位，對照組82位。分析監測血中濃度時間正確率，兩組間無顯著差異 (實驗組90%、對照組80.4%，P = 0.393)；以血清白蛋白校正 phenytoin 濃度比率，兩組間有顯著差異 (實驗組90%、對照組69.5%，P = 0.028)；phenytoin 於治療濃度範圍比率，兩組間沒有顯著差異 (實驗組59.3%、對照組40.7%，P = 0.157)。

結論：藥師介入監測機制，提升了病人使用 phenytoin 時，以血清白蛋白校正濃度的比率，而提高濃度判讀與調整劑量的正確率。

關鍵字：藥師介入、癲癇、監測、phenytoin

壹、前言

Phenytoin 從1930年以來至今，廣泛使用在全身性及局部癲癇發作的藥品¹，為治療濃度範圍狹窄的藥物，治療濃度範圍為10-20 mcg/mL²。根據全國藥物不良反應通報中心統計，歷年來 phenytoin 一直是位居第1、2名高通報率的不良反應可疑藥品³。Phenytoin 血中濃度大於25 mcg/mL 時可能會有眼球震顫、運動失調、複視情況發生；血中濃度大於30 mcg/mL 則會有嗜睡、昏睡等不良反應；血中濃度大於50 mcg/mL 則呈現昏迷狀態。如果 phenytoin 血中濃度持續高於治療濃度時，可能會導致譫妄、精神狀態的變化、腦病變或發展成不可逆的小腦功能障礙。

所以藥師在臨床藥事服務中，扮演著協助 phenytoin 監測的重要角色。一般 phenytoin 濃度監測需要有適當的抽血時間點，當達穩定狀態時，最高濃度監測值為靜脈注射給藥後2-4小時；達治療目標時，監測谷底濃度時間為給藥前抽血監測^2-3。

Phenytoin 屬高蛋白結合率的藥品 (蛋白結合率約90%)，臨床上仰賴具活性作用的游離態分子分佈於各組織間，分佈程度以中樞系統為最高，目前臨床監測仍以 phenytoin 總濃度 (白蛋白結合者與未結合者) 為主，須以白蛋白值校正，10-20 mcg/mL 為治療濃度參考標準^2,4,5。其校正的公式一般為 C校正濃度= C監測濃度/(0.2 × 血中白蛋白) + 0.1；當腎清除率小於10 mL/min，其校正公式為C校正濃度= C監測濃度/(0.1 × 血中白蛋白) + 0.1^{2,4- 6}。

本研究藉由藥師介入使用 phenytoin 治療癲癇的住院病人，提供醫護人員 phenytoin 藥物濃度監測 (Therapeutic drug monitoring, TDM) 機制，期望達到抽血時間正確、校正濃度確實及血中濃度達有效及安全的治療範圍。

貳、方法

本研究為回溯式世代研究法 (Retrospective cohort study)，研究時間為2011年1月1日至2012年7月31日，研究對象為以 phenytoin 治療癲癇的住院病人。對照組為2011年1月至12月，沒有藥師主動介入分析；實驗組為2012年1月至7月，藥師主動介入 phenytoin 監測分析。

病人收案標準：病人診斷為癲癇發作 (seizure)，包括：全身性僵直陣攣型發作 (generalized tonic-clonic seizures) 或複雜型部分性發作 (complex partial seizures)。第一次使用 phenytoin 針劑 (Aleviatin Injection 250 mg/5 mL/amp) 的病人。排除條件： 病人診斷非癲癇發作。使用 phenytoin 小於4天，包括：停止使用、病人出院、更換口服劑型或其他抗癲癇藥物。

藥師主動介入標準：一、當醫師開立 phenytoin 針劑時，主動告知醫師監測 phenytoin 血中濃度日期。二、當監測 phenytoin 時，應提醒醫師監測血清白蛋白 (albumin) 以校正 phenytoin 血中濃度。三、當 phenytoin 濃度不在治療濃度範圍內 (10-20 mcg/mL)，必須主動建議醫師調整 phenytoin 劑量。Phenytoin 於低血清白蛋白的病人濃度校正公式：（一）一般病人：C校正濃度= C監測濃度/(0.2 × Albumin) + 0.1。（二）洗腎或腎清除率小於10 mL/min 病人：C校正濃度=C監測濃度/(0.1 × Albumin) + 0.1。

本研究分析兩組主要結果：監測血中濃度時間正確率 (使用後4-5天監測，於給藥前30分鐘內抽血，並於達穩定濃度前每4-5天監測一次)。以血清白蛋白校正 phenytoin 濃度比率。 Phenytoin 治療期間時，濃度於10-20 mcg/mL 範圍的比率。次要結果：當 phenytoin 濃度不在治療濃度範圍內，調整 phenytoin 劑量的比率。 發現藥物不良反應的比率。 癲癇控制的成效 (以病例記載及腦波報告為主)。

Phenytoin 輸注給藥方式：稀釋液使用0.9 % normal saline，輸注濃度為 < 6.7 mg/mL，輸注速率為成人 ≦ 50 mg/min、65歲以上老年人及有心血管疾病的病人 ≦ 20 mg/min、12歲以下兒童為1-3 mg/kg/min，輸注管線材質為聚氯乙烯 (polyvinylchloride，PVC)。

統計分析：運用電腦 SPSS 12.0及 Minitab 14程式， 使用 Chi-square test 及 t-test 作為統計方法，並以 P < 0.05視為統計學上有顯著之差異。

參、結果

本研究共收入了321位病人，其中排除適應症非癲癇的病人39位、使用 phenytoin 小於4天 (病危出院、死亡、更換藥物或改為口服劑型) 170位，剩餘112位病人，分別為實驗組30位與對照組82位 (圖一)。

 

 

比較兩組之間病人基本特徵，包括：性別、年齡、phenytoin 治療天數、負荷劑量 (loading dose)、維持劑量 (maintenance dose) 及合併其他抗癲癇藥物治療，P值皆大於0.05，表示並無統計學上的差異 (表一)。

 

表一 實驗組及對照組基本特徵資料統計

 

主要結果中發現：監測血中濃度時間正確率，實驗組90% (27/30)、對照組80.4% (66/82)，兩組沒有顯著的差異 (P = 0.393)。以血清白蛋白校正 phenytoin 濃度方面，實驗組90% (27/30)、對照組69.5% (57/82)， 實驗組有較高的比率，且有顯著的差異 (P = 0.028)。Phenytoin 治療期間時，因監測時間不正確，且沒有以血清白蛋白校正 phenytoin 濃度，故濃度於10-20 mcg/mL 範圍方面的評估，排除實驗組3人及對照組28人，排除後的結果分析為實驗組59.3% (16/27)、對照組40.7% (22/54)，實驗組有較高的比率，但是沒有顯著的差異 (P = 0.157，表二)。

 

表二 實驗組與對照組主要結果比較

 

次要結果中發現：監測結果非在治療濃度範圍內 (10-20 mcg/mL)，調整 phenytoin 劑量的比率，實驗組70.6%(12/17)、對照組40.7%(11/27)，實驗組有較高的比率，但沒有顯著的差異 (P = 0.069)。 發現藥物不良反應的比率，實驗組18.5%(5/27)、對照組11.1%(6/54)，兩組沒有顯著的差異 (P = 0.393)。 癲癇控制成效方面，控制良好 (減少發作次數及完全沒有發作) 的部份，實驗組70.3%(19/27) 與對照組42.6%(23/54)，實驗組有較高的比率，且有顯著的差異 (P = 0.021)；控制不佳的部份，實驗組22.2% (6/27) 與對照組27.8%(15/54)，沒有顯著的差異 (P = 0.743，表三)。

 

肆、討論

近來藥師介入照護的研究資料有增加的趨勢，以 PubMed 關鍵字 “pharmacist intervention” 搜尋近5年共有883篇藥師介入的研究，佔資料庫總收入篇幅將近一半的數量 (1976-2012年，共1848篇)⁷，顯示藥師於醫療團隊的角色，愈來愈重要。而本篇研究模式參考 Wong 等人，在2011年新加坡 Tan Tock Seng 醫院發表的研究，主要以單一醫學中心的世代研究，比較藥師介入 warfarin 監測前後的成效；發現藥師介入後，凝血的國際標準化比值 (international normalized ratio, INR)，均在理想內的時間達成⁸。由本研究數據得知藥師介入後，phenytoin 監測時間正確率、以白蛋白校正濃度比率、濃度於10-20 mcg/mL 比率、合理劑量調整、發現藥物不良反應的比率及癲癇控制的成效，皆較未有藥師介入之用藥較有成效之差異。

監測 phenytoin 血中濃度時，以公式校正 phenytoin 在身體內的濃度值是非常重要的。根據文獻報告，當人體血清白蛋白過低或腎功能不良時，易造成體內 phenytoin 游離態升高 (游離態治療範圍1-2.5 mcg/mL，一般佔總濃度的5-10%)，此時若不校正 phenytoin 濃度，易導致臨床上 phenytoin 濃度誤判，造成藥物中毒^9,10。

而在本研究族群中，實驗組血清白蛋白平均值標準差 (mean ± sd) 為2.83 ± 0.82 g/dL (正常值範圍3.5-5.0 g/dL)，對照組則有偏低的趨勢 (為2.97 ± 0.79 g/dL)；實驗組肌酐酸清除率的平均值標準差為61.8 ± 36.1 mL/min，對照組為54.8 ± 34.7 mL/min。本研究經由藥師介入後，發現實驗組30位病人中有27位監測血清白蛋白及腎功能；有12位病人經校正後濃度超過了20 mcg/mL，經即時調整劑量與持續追蹤，使治療濃度符合於正常治療範圍內。

文獻記載，phenytoin 治療濃度建議控制在10-20 mcg/mL 的範圍，且濃度在 > 15 mcg/mL 時，有86%的病人可以降低癲癇發作次數⁹。本研究經藥師介入後，濃度在10-20 mcg/mL，且控制良好的比率為75% (12/16人)，有25% 的病人癲癇沒有改善。

Phenytoin 與濃度相關的不良反應，根據文獻資料庫記載，血中濃度大於25 mcg/mL 時可能會有眼球震顫、運動失調、複視情況發生；血中濃度大於30 mcg/mL 則會有嗜睡、昏睡等不良反應；血中濃度大於50 mcg/mL 則呈現昏迷狀態，大於100 mcg/mL 則會死亡^3,9。本研究中，兩組中共有11位病人發生藥物不良反應，有6位發生皮膚疹，其中實驗組2人，對照組4人，有5位發生肝功能指數 (GOT、GPT) 上升，其中實驗組2人，對照組3人。此11位病人中，7位濃度小於20 mcg/mL (實驗組4人，對照組3人)，4位濃度大於20 mcg/mL (實驗組2人，對照組2人)，不良反應與濃度沒有直接相關性。

根據2006年 Takuya 等人的研究指出，在日本三重大學醫院，進行世代研究，共70位病人，將 phenytoin 游離態分成三組 (< 5%、5%-10%及 > 10%)，研究結果發現游離態 > 10 %的組別中，年齡較大、肌酐酸清除率較低且血清白蛋白較低，有統計學上的差異 (P < 0.05)；此研究結果建議，監測 phenytoin 游離態準確度較 phenytoin 總濃度高，而影響 phenytoin 蛋白結合的因子，最主要為年齡、肌酐酸清除率及血清白蛋白¹¹。

故本研究未來方向，也許可以考慮引進 phenytoin 游離態的監測方法，來作為 phenytoin 的療效監測。

伍、檢討

一、本研究中，有幾項觀察的比較結果，兩組沒有統計學上的差異 (P > 0.05)，包括：監測血中濃度時間正確率、phenytoin 治療濃度於10-20 mcg/mL 範圍、非治療濃度範圍內有調整劑量的比率。因兩組族群數差異大，也許可以持續增加實驗組的人數來進行分析。

二、在結果分析部份，實驗組有2位，對照組有16位，病例沒有記載後續癲癇相關的治療結果，導致癲癇治療成效的評估，沒有獲得完整的統計結果。

三、在結果分析部份，當 phenytoin 濃度不在治療濃度範圍內，藥師建議調整劑量，有一部份的醫師是選擇停藥或是更換藥品，因此可能會影響實驗組的統計結果。

四、本研究分析是以病例內容記載為主，藥師並未逐床觀察病人的臨床狀況，無法觀察到 phenytoin 與濃度相關的不良反應。

五、目前研究團隊的環境，未具備 phenytoin 游離態濃度的檢測方法，對於濃度在治療範圍內，但無法達到療效的病人，不能確實依游離態濃度，來提升治療效果。

陸、結論

本次研究，因藥師介入監測提升病人使用 phenytoin 時，以白蛋白校正濃度的比率及癲癇控制的成效；不良反應在研究中無法發現是否與濃度過高有相關性。

期待未來研究的方向：一、引進 phenytoin 游離態濃度的檢測方法，可以更進一步提升治療效果。二、改善資訊系統設定，當醫師開立 phenytoin 時，即套餐式帶出監測濃度檢驗的時間及血清白蛋白的檢驗單，以提升 phenytoin 臨床血中濃度監測的準確性及安全性。