Aspirin 廣泛應用於次級預防心血管或是腦血管事件的再發生，臨床上有些病人持續使用 aspirin 卻無法得到預防作用，故有阿斯匹靈阻抗性 (aspirin resistance) 的假說，目前並無標準的定義，大多數認為在常規使用 aspirin 作為次級預防的狀況下，以一種或以上的體外測試顯示 aspirin 不能抑制血小板功能，甚至會造成再次發生心血管或是腦血管事件；就現有的證據而言，阿斯匹靈阻抗性可能還是屬於理論性質，臨床上應用還需要更多相關的證據佐證，當病人出現 aspirin 治療藥效不佳時，首先檢視其服藥順從性 (compliance)，再來 aspirin 使用的劑型和劑量也要特別注意，另外藥物交互作用降低 aspirin 藥效的可能也要一併列入評估，同時病人的生理及病理狀態是否影響到血小板功能也是不能忽略的地方，如此一來才能減少阿斯匹靈阻抗性的發生。

關鍵字：阿斯匹靈、阿斯匹靈阻抗性、aspirin、aspirin resistance

壹、前言

Aspirin 是百年以上的消炎、止痛、解熱藥，在1971年由約翰韋恩 (John Vane) 及其研究團隊證實不可逆抑制 (cyclooxygenase-1) 使得花生四烯酸 (arachidonic acid) 無法轉換成血栓素 A2 (thromboxane A2) 而達到抑制血小板凝集之作用，因此廣泛應用於次級預防 (secondary prophylaxis) 心血管或是腦血管事件的再發生¹；然而臨床上有些病人持續使用 aspirin 卻無法得到預防作用，故有阿斯匹靈阻抗性 (aspirin resistance) 的假說。但阿斯匹靈阻抗性目前並無標準的定義，大多數認為在常規使用 aspirin 作為次級預防的狀況下，以一種或以上的體外測試顯示 aspirin 不能抑制血小板功能，甚至會造成再次發生心血管或是腦血管事件^2,3。

貳、發生原因

阿斯匹靈阻抗性的發生原因至今仍不明確，可能有些藥動學和藥效學的因素牽涉其中⁴，一、生體可用率減少：服藥順從性 (compliance) 不好、不適當的劑量或劑量不足、吸收減少、代謝增加、藥物交互作用。二、基因多型性所造成，大約高達30%的血小板活性變異被認為是基因所造成的，例如：血小板接受器 GPIa/IIa、環氧合酶-1，但是目前仍缺乏一些大型試驗的驗證，所以應用於臨床上仍有限制。三、活化其他非環氧合酶-1-花生四烯酸-血栓素 A2血小板的凝集路徑，像是增加腎上腺素 (epinephrine) 誘發的血小板活化、壓力誘發血小板的非環氧合酶-2 (cyclooxygenase-2) 的表現、增加血小板對於 ADP 和膠原蛋白 (collagen) 的敏感性、內皮細胞 (endothelial cells) 和單核細胞 (monocytes) 提供前列腺素 H2 (prostaglandin H2) 或直接合成血栓素 A2。四、體內處於血小板周轉 (turnover) 快速的狀況，例如：壓力、出血或手術等、急性缺血症候群 (acute ischemic syndromes)、急慢性感染或發炎。五、其他：患有血小板活性增高的疾病，例如：粥狀動脈硬化症或是糖尿病…等。

參、盛行率

目前的阿斯匹靈阻抗性研究相當多，但盛行率的比例不盡相同^2,5，2007年美國心臟雜誌 (american heart journal) 有一篇盛行率的系統性回顧，其平均盛行率約23.8%，範圍從0%到57%，主要差異可能因為對阿斯匹靈阻抗性的定義不同和以及使用 aspirin 的劑量不同⁵。阿斯匹靈阻抗性定義的不同主要因為目前以體外檢測血小板功能以及這方面所使用的檢測方式種類很多，但不同檢測結果所得到盛行率之間有其差異性存在，至今仍沒有一種公認的體外檢測血小板功能方式可作為阿斯匹靈阻抗性確認的標準^2,5；在 aspirin 的劑量部分：在 ＞ 300 mg 的平均盛行率18.6%是明顯低於 ＜100 mg 的35.6%，作者認為增加 aspirin 的劑量可以減少阿斯匹靈阻抗性的發生，但是相對地也要考量到安全性，較高劑量是否會增加出血的風險⁵。

肆、臨床結果

然而阿斯匹靈阻抗性從1980年代就一直被廣泛討論，因為有些相關的研究結果顯示有阿斯匹靈阻抗性的受試者其臨床結果 (clinical outcome) 比阿斯匹靈敏感性 (aspirin sensitivity) 的受試者較差^6,7；依據2008年英國醫學期刊 (british medical journal，BMJ) 所刊登的一篇阿斯匹靈阻抗性受試者之心血管罹病率 (cardiovascular morbidity) 系統性回顧及統合分析，總共收納20個試驗、2930位受試者，符合阿斯匹靈阻抗性有810位受試者 (28%)，所有阿斯匹靈阻抗性受試者在急性冠狀動脈症候群 (acute coronary syndrome, ACS)、移植失敗 (graft failure)、新的腦血管事件 (new cerebrovascular event)、死亡率 (mortality) 都比阿斯匹靈敏感性 (aspirin sensitivity) 的受試者明顯有較高風險，勝算比 (odds ratio, OR) 分別是4.06 (2.96 to 5.56)、4.35 (2.26 to 8.37)、3.78 (1.25 to 11.41)、5.99 (2.28 to 15.72)，皆具有統計上意義 (表一)⁶；這個試驗也分析了不同的aspirin 劑量所發生阿斯匹靈阻抗性和臨床結果的關係，其勝算比是3.28 (2.39 to 4.49,P ＜ 0.001，表二)，在阿斯匹靈阻抗性的受試者，不論單獨使用 aspirin 或併用第二種抗血小板藥物都沒有發現 aspirin 的劑量和這些不良的臨床結果 (adverse outcomes) 的發生有關，其決定係數 (Coefficient of determination, R²) 等於0.0046 (圖一)⁶。

 

表一 阿斯匹靈阻抗性病人不良臨床結果的風險 (試驗總數：20個，受試者總人數：2930人)⁶

 

表二 阿斯匹靈阻抗性病人與使用劑量的相關性 (試驗總數：12個，受試者總人數：1710人) ⁶

 

 

伍、臨床處理

如此一來，引發出臨床上常規使用 aspirin 時是否應該體外檢測血小板功能？其他狀況是否會加重或改善阿斯匹靈阻抗性的發生？臨床上如果發生阿斯匹靈阻抗性該如何處理？

首先，常規使用 aspirin 時是否應該檢測血小板功能？雖然血栓 (thrombosis) 是所有閉塞性心血管疾病 (occlusive cardiovascular disease, CVD) 的主要原因，但是其它因素，例如血管功能與內皮細胞和/或單核細胞相互作用也可能是重要的。但是體外血小板功能檢測並沒有將血管和上述細胞之間的關聯性列入考量²；另外不同方式所測得盛行率差異很大：以血小板功能檢測 (platelet function analysis，PFA-100) 所測得之盛行率最高 (60%)、以光透血小板凝集測定法 (light transmittance platelet aggregometry, LTA) 所測得之盛行率 (1-4%) 最低^2,5；這些檢測方式其結果缺乏良好的相關性並且有高的個體變異性，以及血小板聚集是一個多層面 (multidimensional) 的過程，不適合以單一的測試結果去定義阿斯匹靈阻抗性，然而目前的臨床試驗多半以一次的檢測結果來斷定有無阿斯匹靈阻抗性⁴；因此仍沒有一種公認的體外血小板功能檢測方式可作為阿斯匹靈阻抗性確認的標準，臨床上並不建議常規檢測血小板功能作為調整 aspirin 療程的依據^2,5。

再者是否有其他狀況會加重或改善阿斯匹靈阻抗性的發生？當常規使用 aspirin 並未達到次級預防時，和任何藥品常規使用沒有達到預期藥效一樣，首先應該檢視的是病人服藥的順從性^2,4，大約有一半的病人使用一年的 aspirin 或 clopidogrel 就發生不遵循醫囑服藥的現象甚至自行停用藥品⁴，適時關切、了解病人的服藥狀況，可以增加其服藥的順從性，是最便宜、簡單、方便的改善方式。

另外 aspirin 劑型也可能影響阿斯匹靈阻抗性的發生^2,8；2013年循環雜誌 (circulation journal) 有一篇相關的臨床試驗結果發表，其篩選400位健康成年人為受試者，目的為減少個人生理和病理狀態干擾研究結果⁸；最初在階段一 (phase 1) 所有受試者分成三個組別：依單次服用不同劑型的325 mg aspirin 以及不同的檢測時間 (圖二)，主要的檢測方式有花生四烯酸誘導的血小板凝集、血栓素 A2的代謝物：血清血栓素 B2 (thromboxane B2) 和尿液中的11- dehydrothromboxane B2，其結果第三組有高達49%受試者顯示為阿斯匹靈阻抗性，明顯高於第一組的0% (表三)；階段二 (phase 2) 則是重複階段一的步驟，主要為呈現阿斯匹靈阻抗性表型 (phenotype) 的穩定性，即再現性 (reproducibility)，第三組受試者在兩個階段都是阿斯匹靈阻抗性的有20%，一樣明顯高於第一組的0% (表三)；此外作者分別將兩階段的阿斯匹靈阻抗性受試者血漿 (plasma) 加上100微摩爾 (micromolar) aspirin 15分鐘，其 aspirin 敏感性均明顯增加 (第二組：100%、第三組：96%) (表三)^2,8。

 

 

階段三 (phase 3) 的設計是在 aspirin 劑量改變和多劑量 (multiple doses) 的狀況下，阿斯匹靈阻抗性現象是否持續，分成使用81 mg aspirin 腸衣劑型 (enteric-coated) 或 clopidogrel 75 mg 兩組服用7天再經過14天的沖刷期 (washout period) 之後交換組別 (crossover design) 及再進行 aspirin 體外檢測，其結果兩組沒有一位是屬於阿斯匹靈阻抗性；這些代表著當重複暴露 (repeated exposure)、延長給藥後的檢測間隔或是額外給予 aspirin 並沒有阿斯匹靈阻抗性^2,8，也就是並沒有真的因藥物本身所造成阿斯匹靈阻抗性，而腸衣劑型的 aspirin 吸收是延遲或減少，所以要注意腸衣劑型 aspirin 的使用：在急性狀況下只有腸衣劑型的話，應該將藥品壓碎或咀嚼並使用325 mg，長期使用的部分，雖然目前的證據尚不完全，不過建議腸衣劑型 aspirin 使用劑量應大於81 mg²。

有些藥品交互作用也可能影響到阿斯匹靈阻抗性的發生，例如質子幫浦抑製劑 (proton pump inhibitors, PPIs)、其他的非類固醇抗炎藥 (non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)，在 PPIs 的部分還需要更多的證據來證實其關聯性²；併用其他的 NSAIDs 則要注意 ibuprofen、naproxen、tiaprofenic acid 和 indomethacin 可能會降低 aspirin 的抗凝血作用 (antiplatelet effects)^2,4,9，其中以 ibuprofen 的證據最充足，ibuprofen 雖然是可逆性抑制環氧合酶-1，但藉由其較短的給藥間隔 (dosing interval) 競爭環氧合酶-1的催化位置 (catalytic site)，讓 aspirin 無法將環氧合酶-1的絲氨酸 (Serine) 529乙烯化 (acetylation)，使得 aspirin 不可逆的抗凝血作用下降⁹，在2006年，美國食品藥物管理局 (USFDA) 提出警告並建議如果單次使用 ibuprofen 400 mg 應在一般劑型 aspirin 服用前8小時或服用後30分鐘，並且不建議腸衣劑型 aspirin 和 ibuprofen 併用¹⁰，如果使用 aspirin 要併用 NSAIDs，建議使用 sulindac、diclofenac⁴。

陸、結論

就現有的證據而言，阿斯匹靈阻抗性可能還是屬於理論性質，臨床上應用還需要更多相關的證據佐證；依目前的檢測方式來看，多數認為是生化上的阿斯匹靈阻抗性 (biochemical aspirin resistance)^2,3，然而臨床上的確發生 aspirin 治療失敗 (aspirin treatment failure) 或是沒有反應 (aspirin nonresponse) 的狀況，所以也不能完全排除阿斯匹靈阻抗性的可能；從用藥安全的角度著手，當病人出現 aspirin 治療藥效不佳時，首先檢視其服藥順從性，再來 aspirin 使用的劑型和劑量也要特別注意，另外藥物交互作用降低 aspirin 藥效的可能也要一併列入評估，同時病人的生理及病理狀態是否影響到血小板功能也是不能忽略的地方，如此一來才能減少阿斯匹靈阻抗性的發生^2,4。