目的：Atorvastatin 早期的研究是低劑量治療，而現今加強型的治療劑量被預期將有更大助益。本院併存有10 mg 及40 mg 兩種不同含量之藥品，藉由療效評估找出兩者之治療優勢。

方法：自醫療照護系統擷取2013年9月1日至2014年10月31日使用 atorvastatin 10 mg 或40 mg 三個月以上之門診病人，分為 atorvastatin 10 mg 及40 mg 兩組，設定 efficacy outcome 及 safety outcome 進而分析比較兩組之差異。

結果：本研究發現 atorvastatin 10 mg 適合治療目標設定在 LDL ＜ 130 mg/dL 之病人，而 atorvastatin 40 mg 則適合目標為 LDL ＜100 mg/dL 或 LDL ＜70 mg/dL 的病人。Efficacy outcome 中之 LDL ＞70 mg/dL 的事件發生率，atorvastatin 40 mg 比 atorvastatin 10 mg 少 (67.2% V.S. 87.1%，p ＜ 0.05)。就安全性而言，兩者皆不會顯著影響肝功能。

結論：血脂控制尚有進步的空間，在治療高危險群的病人時，應選用高劑量的 atorvastatin 為主。

關鍵字：atorvastatin、降血脂治療、療效比較、antidyslipidemic therapy、comparison of efficacy

壹、前言

在某些特定族群的病人身上，調控血脂被認為是可降低疾病惡化的重要因子，如 statin 類的降血脂藥物使用於中風、糖尿病及急性冠狀動脈症候群 (acute coronary syndrome，ACS) 的病人身上，可降低其心血管事件的風險。文獻也指出 statin 類藥物對於腎臟功能損傷之患者能帶來益處，可能是 statins 抑制腎動脈粥樣硬化進而保護腎細胞免受脂質的毒性破壞¹，statins 也可減少蛋白尿的形成，有效增加腎血流及腎小球過濾。因此針對這些危險族群作積極的血脂控制是必需的。從 TNT 的研究中發現，在糖尿病及冠狀動脈疾病的病人中使用80 mg/day 的 atorvastatin 比照10 mg/day 的 atorvastatin，可以顯著降低25%的重度心血管事件風險²。在另一前瞻性隨機分配的研究中也指出，在進行經皮冠狀動脈介入性治療之 ST 波上升之心肌梗塞患者，若於術前先使用80 mg/day 的 atorvastatin 治療，會比10 mg/day 的 atorvastatin，更可明顯改善冠狀動脈血流³。在未來治療的趨勢中，高劑量之 atorvastatin 使用將日見其重要性。

Atorvastatin 適用於降低原發性高膽固醇血症及混合型高脂血症患者的 total cholesterol、LDL、apolipoprotein B 及 TG，並可增加 HDL。臨床使用劑量為10-80 mg，每日服用一次。Atorvastatin 可能引起的不良反應包括：肌肉骨骼疼痛、關節痛、肌肉痙孿、肝功能試驗異常、肌酸酐磷酸激酶 (CK) 升高等。也曾有極少數橫紋肌溶解及肌球蛋白尿引起急性腎衰竭的案例報告。在一項試驗顯示，亞洲的 ACS 患者於術前使用80 mg atorvastatin 經過12小時後及術前使用40 mg atorvastatin 經2小時後，病人的耐受性極佳⁴。另外對於穩定性冠狀動脈疾病、糖尿病及輕度至中度慢性腎臟病之患者，也有研究數據顯示80 mg/day 的 atorvastatin 治療，並未增加毒性風險⁵。與其他 statin 不同的是，atorvastatin 的代謝產物具有較強的抗氧化作用，較能抑制脂質產生過氧化物⁶。

Atorvastatin 確實有高劑量治療的必要，尤以代謝症候群因子愈多的病人而言，因代謝症候群的成份愈多，與血管硬化或阻塞愈相關。回顧本院的治療模式，以 atorvastatin 10 mg QD 的使用劑量居多，也普遍用於代謝症候群因子多的病人上，因此有待釐清其血脂控制目標及降脂治療是否仍有進步的空間。

貳、研究方法

本研究以回溯性、觀察性方式進行，設定研究對象為自2013年9月1日至2014年10月31日處方藥物有 atorvastatin 10 mg 及 atorvastatin 40 mg 連續三個月以上之門診病人，經由醫療照護系統檢視並記錄病人基本資料 (年齡、性別、疾病診斷、看診科別及藥物使用劑量)。

將研究族群分作兩組：使用 atorvastatin 10 mg 及使用 atorvastatin 40 mg。預估兩組使用人數差異極大，將以 atorvastatin 40 mg 病人之基本資料作為篩選 atorvastatin 10 mg 病人之基準，之後以1：2之人數比率進入後續的分析；配對原則為年齡、性別、疾病診斷、看診科別皆相同；若無法完全對應時，篩選依據的順序為：一、年齡、二、疾病診斷、三、看診科別、四、性別。最後評估其 total cholesterol、LDL、TG、GPT、GOT 之變化，以未達到治療目標 (LDL ＞ 130 mg/dL 或 LDL ＞ 100 mg/dL 或 LDL ＞70 mg/dL) 作為 efficacy outcome；以肝功能異常 (GPT ＞ 42 U/L 或 GOP ＞ 42 U/L) 作為 safety outcome。收集數據後使 SPSS 統計套裝軟體分析結果，平均值±標準誤差以 student's t-test 統計，其他評估項間以 chi-square test 進行交叉統計。

參、研究結果

依處方時間篩選出的病人數，atorvastatin 10 mg (AT-10) 有2173人，atorvastatin 40 mg (AT-40) 有76人，再依設定條件 (藥物連續使用三個月以上) 作篩選，之後剩餘 AT-10 1589人及 AT-40 58人。將 AT-40與 AT-10進行配對後，最後為 AT-10 116人及 AT-40 58人進入研究分析。

病人背景資料中 (表一)，AT-10平均年齡為62.6 ± 9.6歲，AT-40則為62.9 ± 9.6歲。男性比例最高 (AT-40 55.2% V.S. AT-10 62.1%)。主要疾病診斷中，AT-10以第二型或未明示型糖尿病 (ICD9：250.02) 比例最高 (12.1%)，其次為混合性高脂血症 (ICD9：272.2，11.2%) 及本態性高血壓 (ICD9：401.9，10.3%) 等；AT-40則較多為痛風性腎病變 (ICD9：274.10，15.5%)，其次為未明示型糖尿病 (12.1%) 及本態性高血壓 (12.1%) 等。AT-10最多的使用劑量為10 mg QD (69.8%)；AT-40則以40 mg QD 為最多的使用劑量 (63.8%)。AT-10最多的使用科別為心臟內科及內分泌新陳代謝科 (皆為31.0%)；AT-40最多使用科別則為風濕免疫科 (44.8%)。

 

表一 病人背景資料一覽表

 

AT-10之 total cholesterol ＞ 200 mg/dL 的病人有27.6%、TG ＞ 200 mg/dL 有43.1%；AT-40則各為21.6%、14.7% (表二)。Efficacy outcome 中 (表三)，AT-10之 LDL ＞ 130 mg/dL 之病人比例比 AT-40少 (16.4% V.S. 20.7%)，但 LDL ＞100 mg/dL 及 LDL ＞ 70 mg/dL 之病人比例則較 AT-40多 (49.1% V.S. 41.4%及87.1% V.S. 67.2%)。Safety outcome 中 (表四)，AT-10之 GPT ＞ 42 U/L 及 GOT ＞ 42 U/L 之病人比例皆比 AT-40少 (12.1% V.S. 20.7%及1.7% V.S. 3.4%)。

 

肆、討論

病人以60-69歲之男性居多。AT-10使用上多為代謝性疾病而需降血脂，因主診斷碼集中在第二型糖尿病、高脂血症及本態性高血壓；劑量也符合一般常用量10 mg QD；根據 National Cholesterol Education Program (NCEP) guideline 指出，對於 moderate risk (≧ 2 risk factors 及10年心血管風險率為10-20%) 的病人，血脂設定目標為 LDL ＜ 130 mg/dL⁷，本研究病人族群，多為45歲以上男性，多有高血壓問題，且預估其10年心血管風險率應有10-20%，應遵從 moderate risk 的血脂目標：LDL ＜ 130 mg/dL，而從表三看出達成率有83.6%，顯見效果是顯著的。至於 AT-40主診斷碼以痛風性腎病變最多，表示心血管危險因子除三高外又增多，更需加強降血脂之治療；以40 mg QD 的劑量較常使用；血脂目標會較嚴格，對照 NCEP guideline，AT-40的病人多屬 high risk (冠心病、心血管疾病、周邊動脈疾病、糖尿病等病人或 ≧ 2 risk factors 及10年心血管風險率為 ＞ 20%) 族群，應設定 LDL ＜100 mg/dL 或 LDL ＜ 70 mg/dL，然而達成率只有58.6%及32.8%，顯示治療效力仍不夠。在亞洲的研究中⁸，僅有34%病人之 LDL ＜100 mg/dL；而台灣的研究，LDL ＜ 100 mg/dL 的病人比例有54%，LDL ＜ 70 mg/dL 僅有16%。因此結合亞洲、台灣和院內的數據來看，東方人的血脂控制普遍仍是不盡理想。

就 efficacy outcome 之 LDL ＞ 70 mg/dL 而言，AT-40的事件發生率比 AT-10低 (67.2% V.S. 87.1%)，且有顯著的差異，顯示積極的血脂控制：LDL ＜ 70 mg/dL，仍要以高劑量的 atorvastatin 為主。AT-40以痛風性腎病變佔多數，若能穩定以高劑量作治療，其對腎臟的保護作用相信對病人而言是有正面助益的。

反觀 safety outcome，GPT ＞ 42 U/L 或 GOT ＞ 42 U/L 的事件發生率，AT-40雖然比 AT-10高，但不具有統計上的差異，且 AT-40僅一例高於參考值的兩倍 (為101 U/L)。就臨床使用的經驗而言，atorvastatin 和其他 statin 類藥物一樣曾有肝功能異常的報告⁹，但臨床試驗僅約0.7%病人出現肝臟酵素持續升高的現象。另一項研究則針對 atorvastatin 40 mg 作評估¹⁰，在收納的3227位病人中僅0.4%出現肝臟酵素上升的現象，其也說明對於有心血管風險病人的血脂控制，每日一次使用atorvastatin 40 mg 是安全且耐受性佳的。

對於未達治療目標的病人，臨床醫師的採行方法有二：一是增加原本藥物的劑量，或是換用另一種藥品。以本研究得到的結果 (表三) 來看，在 LDL ＞ 130 mg/dL 及 LDL ＞100 mg/dL 的事件發生率，AT-10及 AT-40兩組差異不大，AT-10在 LDL ＜ 130 mg/dL 的達標率比 AT-40優異 (83.6% V.S. 79.3%) 且有八成以上，而在 LDL ＜100 mg/dL 的達標率中，AT-10僅比 AT-40少了7.7%，因此有些臨床醫師會以 AT-10為降血脂治療的主力，對於控制不佳的病人則採行換藥的方式 (如改用 rosuvastatin)，這是 AT-10的優勢之一，也解釋了本院 AT-40用量少的原因之一。

伍、結論

Atorvastatin 10 mg 適合治療目標設定在 LDL ＜130 mg/dL 之病人，而 atorvastatin 40 mg 則適合目標為 LDL ＜100 mg/dL 或 LDL ＜ 70 mg/dL 的病人，也可看出 atorvastatin 降低 LDL 的效果與是與劑量呈現正相關，也不會顯著影響肝功能。另外對照本院 (atorvastatin 40 mg 治療下)、國內及亞洲間的數據而言 (表五)，整體的血脂控制尚有進步的空間，積極的治療模式 (提高藥物劑量或選擇效力更高的藥物) 應為下一步的策略。