肺動脈高壓為初期症狀主要以運動不耐受、呼吸短促等方式表現，不具疾病專一性，容易與其他疾病相互混淆。即時診斷、給予藥物治療是相當重要的。嚴重肺動脈高壓可能引發心臟衰竭、肝腎功能不良等，此時藥品使用上更需特別注意。本案例為原發性肺動脈高壓引發右心衰竭，其中因為疾病使腎功能降低進而影響藥品於體內血液動力學，藉由血中濃度監測調整劑量以避免藥品副作用產生。

關鍵字：肺動脈高壓、右心衰竭、藥物血中濃度監測、digoxin

壹、前言

肺動脈高壓症狀主要以右心功能不全表現，常見為呼吸短促、虛弱、運動後噁心嘔吐、乾咳等。隨著疾病進展，這類症狀在休息時都會存在。由右心導管所測得平均肺動脈壓大於25 mmHg 可以定義為肺高壓，正常平均肺動脈壓力為14 ± 3 mmHg。肺動脈高壓高危險族群的病人，如罹患結締組織疾病或家族遺傳性肺動脈高壓等的病人需要特別注意肺動脈壓的變化^1-2。根據台灣心臟協會於2014年以及歐洲心臟血學會 (ESC) 與歐洲呼吸學會 (ERS) 於2015年更新肺高壓治療指引，對於此類疾病相關治療有更進一步認識。

貳、肺動脈高壓

一、病理機轉及危險因子

因為危險因子等因素誘發肺血管收縮、血管內皮異常增生導致出現血管重塑、產生叢狀病變、血栓形成的現象。許多因子已證實與肺動脈有關如一氧化氮 (NO)、前列環素 (prostacyclin) 等血管擴張因子以及第一型內皮因子 (endothelin-1) 等內生性血管收縮胜肽。另外神經傳導因子，如血清素等，也與肺動脈高壓相關³。危險因子包含：膠原血管性疾病 (如狼瘡、硬皮症)、門脈高壓、HIV 感染、藥物等。藥物部分包含：食慾抑制劑 aminorex 等、懷孕母親使用 SSRIs 可能使胎兒發生肺動脈機率增加、部分毒品如 amphetamine、cocaine 等²。

二、治療及治療目標^1-3

非藥物治療包含生活習慣改變，如增進心肺功能等，必要時給予氧氣給予支持。支持性療法包含給予抗凝血劑，如 warfarin，減少血栓形成，目標為 INR：2-3、利尿劑改善因心衰竭等原因導致體液累積、digoxin 作為改善心衰竭症狀等。治療性用藥部分主要為肺血管擴張劑，目的為降低肺血管阻力，進而減緩血管重塑及降低右心負荷，避免右心衰竭的發生。此類主要分為三類：增加 cGMP (cyclic guanosine monophosphate) 的生成，如 NO、prostacyclin；減少 cGMP 代謝，如 PDE-5 inhibitor (phosphodiesterase -5 inhibitor)；還有內皮素受器阻斷劑 (endothein receptor inhibitor)。若是以上治療效果不彰則需要考慮心房間隔擴張術或心肺移植。

（一）鈣離子通道阻斷劑 (CCB)

針對少部分輕度原發型肺動脈高壓病人對急性血管擴張劑測試敏感者使用，可作為這類病人第一線治療。CCB 的選擇依據病人血壓、心跳為主，所需劑量也較高。針對心跳過緩的病人，建議使用 nifedipine (120-240 mg/day)、amlodipine (20 mg/day)，心跳過速則可以選擇 diltiazem (240-270 mg/day)。病人接受 CCB 治療仍需密切觀察，如症狀未緩解，應盡快改為其他治療性用藥，必要時介入右心導管觀察。若是對測試不具敏感性，切勿使用 CCB 治療，可能造成降低心收縮、惡化右心衰竭及其他副作用，如：低血壓、昏厥。

（二）Endothelin receptor antagonist (ERA)

肺動脈高壓病人身上發現有較高濃度的 endothelin-1，其主要藉由與 endothelin receptor-A/B 結合達到血管收縮作用。常見副作用為肝毒性、貧血，這類藥品懷孕等級均為X級，哺乳部分則是不建議使用。

1.Bosentan：

口服作用於 endothelin receptor-A/B，約10%造成肝功能異常，特別是 AST、ALT 上升，此反應與劑量相關，可能需要降低藥物劑量或是更改治療藥品。建議使用本藥應每月監測肝功能。以較低劑量 (62.5 mg BID) 開始使用，四週之後，再將劑量增加至125 mg BID。若需要終止治療，建議以漸進式減低劑量，勿直接將藥品停止使用。

2.Ambrisentan：

專一結合 endothelin receptor-A，口服使用，造成肝臟酵素異常的發生率為0.8-3%。有部分報告顯示可能造成周邊水腫。

3.Macitentan：

口服作用於 endothelin receptor-A/B，目前沒有發現肝毒性，約有4.3%病人使用時發現血紅蛋白 (Hgb) 降至8 g/dL 以下。

（三）Phosphodiesterase -5 inhibitor (PDE-5 inhibitor)

抑制降解 cGMP 的 PDE-5，加強血管擴張的作用。對於急/慢性肺高壓均有效果。可能會造成低血壓、心悸、頭痛等作用。針對肝腎功能不良的病人使用本藥品不需要調整劑量。

（四）Prostaglandins：iloprost、eproprostenol

1.Iloprost：

可靜脈注射與霧化吸入。吸入方式給予就理論上選擇作用在肺部循環，全身循環副作用，如低血壓比例降低。初始劑量為2.5 mcg，當病人可耐受，建議將劑量頻次增加至5 mcg，約兩到三小時吸入一次。

2.Eproprostenol：

給藥途徑僅靜脈輸注，作為程度最嚴重肺動高壓第一線治療用藥。半衰期僅3至5分鐘且作用迅速，約15分鐘便可達到穩定狀態，此藥物需要給藥幫浦，以達到持續且固定輸注速率的給藥。突然停止給藥，可能造肺動脈壓力反跳式上升、症狀惡化，甚至可能造成病人死亡。

三、藥物選擇

疾病嚴重程度依據影響生活活動程度 (WHO-FC) 分等級一至四級，如表一所示。疾病預後也與嚴重程度相關。確立診斷，但是未經治療，平均存活2至3年。WHO 功能等級 IV，平均存活6個月，III 級為2.5年，I/II 級為6年^3-5。

根據2014年台灣相關治療指引，藥物療法方面依據嚴重程度藥品選擇不同，如表二所述。

 

 

四、右心衰竭

多數肺動脈高壓病人常因右心衰竭而死亡。由於肺部阻力增加，導致右心後負荷增加，進而造成右心擴張、肥大的產生。與左心衰竭臨床表徵有些不同，右心衰竭容易造成周邊靜脈充血、門脈壓力增加、肝脾腫大、周邊水腫。治療策略以降低肺血管阻抗，減少右心後負荷，減緩心衰竭的進展³。必要時給予利尿劑、digoxin、升壓劑等減少前負荷及強心作用。

參、案例描述

已婚52歲女性，身高166公分，體重56.1公斤。此次因為黃疸、反覆發燒、虛弱、水腫等症狀住院。過去病史包含：合併缺鐵性、地中海型貧血及原發性肺動脈高壓。目前沒有對任何藥物有不良反應或過敏史。過去沒有重大創傷。生活習慣部分，不抽菸、偶爾少量飲酒。近三個月無旅遊史。家族史部分，育有兩女一男，其中一個女兒被診斷出全身性紅斑性狼瘡。

最初於民國98年6月出現爬樓梯、活動後容易有呼吸急促、心跳快的現象，但是休息後便痊癒。於民國99年5月，因為情況加劇，至本院救治，診斷為合併缺鐵性、地中海型貧血，給予鐵劑治療。民國100年5月，因為呼吸短促、心跳加速的情況未改善且合併出現四肢麻木的情況，藉由心臟超音波檢查發現右心室擴張及右心室運動不全，肺動脈壓力為78 mmHg。同時，胸部X光懷疑有肺栓塞。肺灌注/通氣掃描 (V/Q scan) 結果為雙側肺部有多段灌注缺損。通氣部分相對正常。為肺栓塞的機會高 (> 80%)。綜合以上檢查，醫師診斷為肺栓塞，開始以 warfarin 2.5 mg QD 治療。後續因症狀持續逐漸嚴重，出現反覆下肢水腫，給予利尿劑都無法改善，合併心臟超音波檢查出右心室擴張、右心室功能下降、肺動脈壓力持續上升，藉由右心導管檢查，進而確診為原發型肺動脈高壓。並開始以 sildenafil 20 mg TID，之後因為出現不耐受症狀，如低血壓、心悸、暈眩，醫師更改至其他藥品治療。因為其右心衰竭，故以 digoxin 0.125 mg QD 治療。

這次因為腎功能惡化，導致體液過多、肺水腫入院治療，住院期間相關用藥及檢驗數值參閱表三～表八。此次入院時身體檢查發現四肢水腫、頸靜脈怒張、黃疸、心跳過緩，偶爾出現心跳35-45 bpm，心電圖檢查表示為 junction rhythm、血壓部分偏低，入院時為90/50 mmHg，檢驗數值方面顯示腎功能異常、INR 過高，入院時 INR：7.1、肝功能檢測方面，AST/ALT 正常，bilirubin 過高等情形。

 

 

肆、討論

一、肺動脈高壓藥物治療

於民國103年3月確診為原發性肺動脈高壓，便開始以 sildenafil 治療，因為出現不耐受反應，更改為 bosentan 62.5 mg BID，經過一個月之後劑量增加至125 mg BID。隨著疾病進展，醫師另外開立 iloprost 吸入使用。民國104年7月，出現黃疸等情況，bosentan 有可能造成肝毒性，先將 bosentan 劑量減半觀察一星期，黃疸情況依舊存在，便將藥品改為 macitentan 10 mg QD 治療。合併療法在2015年歐洲心臟血學會 (ESC) 與歐洲呼吸學會 (ERS) 所更新的治療指引中有較詳細的說明。建議合併兩種或三種不同作用途徑的藥品，有助於降低肺動脈壓力、運動耐受性增加、減緩病情惡化²。

二、Digoxin 劑量調整

病人入院前8/10所得腎功能為 Scr：1.1 mg/dL、BUN：11 mg/dL，入院當日8/16為 Scr：3.4 mg/dL、BUN：69 mg/dL，計算得肌酐酸清除率 (creatinine clearance) 為17.14 mL/min。臨床表現上出現四肢水腫、呼吸短促等症狀，入院發現心跳過緩 (35-45 bpm)、心電圖顯示 junction rhythm，審視藥歷，懷疑可能因 digoxin 或 bisoprolol 引起，藥師建議藉由藥物血中濃度監測 (TDM) 得知 digoxin 於體內濃度及暫停使用 bisoprolol，因為 digoxin 有較長的半衰期，於正常腎功能半衰期達1.5-2天，腎功能不全的病人會更加延長，甚至達3.5-5天^6-7。藉由上述資訊計算得出 digoxin 於此病人半衰期達73.57小時，藥品給藥後至少需四到五個半衰期才得以達到穩定狀態，8/17所測得波谷濃度為1.67 ng/mL，抽血時間正確，但是因為較長的半衰期，故目前濃度並未到達穩定狀態，可預期真實波谷濃度會更高。再者 digoxin 用在心衰竭治療濃度範圍為0.5-0.9 ng/mL，就目前濃度而言算是偏高。故綜合以上結果，藥師建議 digoxin 劑量降低至0.12 5 mg QOD，考慮 digoxin 具有較長半衰期及目前病人腎功能不穩定，為避免 digoxin 中毒的發生，無法等到穩定狀態再來抽測血中濃度，則建議一週後，即9/24於給藥前抽測波谷濃度。

因為病人持續出現心跳過緩 (36-37 bpm)、心電圖顯示 junction rhythm，且腎功能持續惡化，醫師考量臨床需要，便進行血液透析、提前抽測 digoxin 血中濃度。因為藥物結構的因素，digoxin 不會被血液透析排除。9/20所測得濃度為1.36 ng/mL，雖然目前濃度未達到穩定狀態，與之前所抽測濃度相比有降低的趨勢，但是目前濃度針對心衰竭治療而言仍是偏高。綜和以上評估及臨床反應，醫師決定暫停使用 digoxin。9/24心電圖顯示心房顫動合併完全性右傳導阻滯 (RBBB)，當時心率為88-103 bpm，血壓為114/47 mmHg，評估心衰竭為 NYHA class IV，給予緊急處理包含 amiodarone 150mg IV、digoxin 0.25 mg IV，後續治療再加上 digoxin 0.125 mg QOD、ivabradine 2.5 mg QD。於9/30追蹤 digoxin 血中濃度，濃度為1.02 ng/mL，抽血時間正確，針對心房顫動治療範圍為0.8-2 ng/mL，目前血中濃度未達到穩定狀態，後續濃度會往上提升。當時血鉀偏低。低血鉀會加重 digoxin 中毒症狀，便建議給予 potassium gluconate 補充以及提醒需多加留意以避免低血鉀再度發生。

三、後續追蹤

因為心率持續增加且偏快，呼吸短促情形也未獲得緩解，持續呈現體液過多的情況，研判與疾病進展相關。由於疾病進展迅速，目前屬於疾病末期，且預估疾病治療預後不佳，便轉往他院等待心肺移植。

伍、結論

原發性肺動脈高壓由於初期症狀不明顯也與其他疾病混淆，需要進行許多檢查才得以確診。雖然發生率低，借助肺血管擴張劑 (ERA、PDE-5 inhibitor、prostaglandins)、強心劑等減緩疾病惡化速率。隨著疾病的進展，可能進一步影響病人肝腎功能，此時藥品使用上更需注意其劑量調整、觀察是否有相關副作用的發生。新開發藥物部分，仍在進行研究當中，也發現特定基因變異 (如：BMPR2等) 與疾病發生有關，如何提升此類病人預後、長期存活率，都是值得研究發展。